2型糖尿病認知功能障礙

侯園花(綜述)，任建功(審校)

(蘭州大學第二醫院糖尿病2科，蘭州 730030)

2型糖尿病認知功能障礙被目前糖尿病治療策略忽略，2型糖尿病患者可并發不同程度認知功能障礙，從輕度的認知功能受損到嚴重的癡呆，輕度認知功能受損是指從正常的認知功能到晚發型阿爾茨海默病(alzheimer′s disease，AD)的過渡狀態，患者沒有癡呆但已有記憶力減退，癡呆分為晚發型AD、血管性癡呆、混合性癡呆及其他類型癡呆[1]。

1 2型糖尿病對認知功能的影響

大量流行病學調查顯示，2型糖尿病影響患者的認知功能，可加快患者認知功能減退，糖尿病患者發生輕度認知功能障礙較非糖尿病患者增加1.5倍[2]，發生癡呆的風險為1.3～3.4倍[3]；另有研究顯示，2型糖尿病患者的AD、血管性癡呆的發病率顯著高于正常糖耐量人群，糖尿病使發生血管性癡呆的相對危險性增加2.0～3.4倍，發生AD的相對危險性增加1.8～2.0倍[4]。這一系列研究均表明，2型糖尿病是認知功能障礙的一個風險因素。

2 2型糖尿病導致認知功能障礙可能的發病機制

2.1高血糖 高血糖通過滲透損害和氧化壓力對大腦神經元造成毒性損傷，同時慢性持續高血糖增加了糖基化終末產物。糖基化終末產物與自由基聯合產生氧化損害也可導致神經元損傷，同時激活大腦的固有免疫細胞-小神經膠質細胞，對神經元造成損傷，進而引起患者認知功能減退[5]。

2.2胰島素抵抗 胰島素在大腦活動中的作用：胰島素與嗅球及丘腦的胰島素受體結合，控制食物的攝入量、影響認知功能；胰島素也可調控乙酰膽堿轉移酶的表達，而乙酰膽堿是認知功能中的中樞神經遞質，乙酰膽堿可能與糖尿病神經認知功能障礙相關。2型糖尿病患者以胰島素抵抗或高胰島素血癥為特征，大腦中的胰島素大都來源于胰腺，通過血腦屏障到達大腦，在胰島素抵抗時，內皮細胞功能的損傷導致血腦屏障受損，胰島素通過血腦屏障的量減少，大腦中胰島素水平下降，進而可增加糖原合酶激酶3β活性，使tau蛋白過磷酸化形成神經元纖維纏結[6-7]；另外，大腦胰島素水平下降也可使一些蛋白合成下降，包括胰島素降解酶，使β淀粉樣蛋白降解減少，同時胰島素降解酶的減少使淀粉樣沉積物增多，而tau蛋白過磷酸化及β淀粉樣蛋白沉積是AD的特征性變化。胰島素抵抗導致2型糖尿病患者認知功能減退的具體機制仍需進一步探討。

2.3血管因素 2型糖尿病可引起大腦的大血管病變，促進大腦血管動脈粥樣硬化斑塊形成、動脈內膜增厚及鈣化，導致腦組織處于臨床或亞臨床缺血狀態,促使癡呆發生[8]；斑塊形成、血管狹窄容易引起腦卒中，導致慢性大腦血流灌注不足及腦基礎代謝率減慢，從而加速了與年齡相關的神經變性，促進AD形成，但大血管病變及大腦血流灌注不足在AD進展中的直接影響仍存在爭議；糖尿病可影響微血管內皮細胞功能，導致血腦屏障受損而引起神經炎性反應及神經退行性改變；神經血管單位(神經元、神經膠質、血管組件之間的血流動力學耦合)與大腦活動的血流動態相關，2型糖尿病加快血管老化、引起血管損傷及星形膠質細胞功能障礙，使腦血流減少、神經血管單位功能失調，導致神經元的損傷及凋亡，引起認知功能障礙[9]。

2.4腦源性神經營養因子及其前體蛋白 腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)是神經營養因子家族中的一員，廣泛分布于大腦和周圍神經系統，以海馬及皮質區水平最高，海馬區是對學習、記憶至關重要的大腦結構。BDNF具有雙重效應，其與酪氨酸激酶B受體特異性結合，誘導絲裂原激活蛋白激酶信號通路和其他通路促進核轉錄因子環磷酸腺苷反應元件結合蛋白的活化，進而誘導抗凋亡蛋白基因Bcl-2的表達，促進神經細胞生長；BDNF有調節突觸可塑性，增強海馬區的長時程增強效應，長時程增強效應為學習過程和記憶形成過程的基礎；BDNF可促進神經的發生，尤其是海馬神經的發生。另外，在缺乏酪氨酸激酶受體時，BDNF與p75受體結合，誘導海馬神經元凋亡。2型糖尿病患者血清BDNF水平較對照組明顯下降，而且在調整年齡、性別、受教育程度等影響因素后，血清BDNF水平的改變仍與糖尿病患者的認知功能有關，說明BDNF參與了糖尿病認知功能障礙的發病過程[10]。

腦源性神經營養因子前體蛋白(precursor of brain derived neurotrophic factor,proBDNF)是成熟型BDNF的前體形式，廣泛存在于中樞神經系統；其與p75受體及sortilin受體結合介導神經細胞凋亡。AD患者，p75受體表達升高，proBDNF與之結合后能夠促進海馬長時程抑制；老齡鼠以及AD動物模型前期proBDNF水平增加，而proBDNF可抑制海馬細胞增殖、降低新生細胞的存活率，抑制體外培養的海馬神經元的增殖、促進細胞凋亡，由此推斷proBDNF可能通過抑制老齡鼠海馬的神經發生、降低海馬突觸可塑性，降低老齡鼠的學習記憶功能[11]。proBDNF在糖尿病患者的認知功能障礙發生、發展過程中可能有著重要作用。

糖尿病大鼠額葉皮質和海馬發生凋亡的神經元增多,抗凋亡基因Bcl-2表達減少，而促凋亡基因Bax表達增加，提示糖尿病大鼠的認知功能減退與其額葉皮質和海馬區神經元凋亡相關[12]。由此推斷，2型糖尿病患者血清BDNF水平下降，其促進大腦神經細胞生長、調節突觸可塑性、促進神經的發生的正性效應下降導致患者認知功能減退；2型糖尿病患者缺乏酪氨酸激酶受體時，BDNF與p75受體結合，誘導神經元凋亡及proBDNF介導的神經元細胞的凋亡均可導致患者認知功能減退，具體機制仍需進一步研究。

2.5遺傳因素 遺傳因素可能在2型糖尿病認知功能障礙中起了一定的作用。攜帶載脂蛋白E4等位基因的2型糖尿病患者發生癡呆的相對危險性增加了3.982倍[13]；BDNF基因是2型糖尿病認知功能障礙易患基因[14]，但這個結果尚需在不同的人群中進行驗證。

2.6其他 一些炎性介質與糖尿病認知功能相關，炎癥增加了血管性疾病風險，同時也有可能直接引起糖尿病患者的認知功能減退。高水平的血清C反應蛋白、白細胞介素6，腫瘤壞死因子與2型糖尿病認知功能減退相關[15]。循環炎性因子與糖尿病患者認知功能之間的關系尚待進一步研究。

3 糖尿病相關性認知功能減退的評估

目前在國際上應用和影響力較廣的認知缺損篩查量表是簡易智能精神狀態檢測量表，包括定向力、記憶力、語言、計算力、視覺空間能力5個方面，但其敏感性不高，而蒙特利爾認知評估量表則具有較高的敏感性，更適合在我國廣泛應用，但其在各項認知領域的設計難度較大,因此不適用于較嚴重認知功能受損人群,有人建議可將兩者結合用于認知功能篩查。

4 2型糖尿病認知功能障礙患者的治療與管理

4.1血糖的控制 2型糖尿病與認知功能障礙相關，目前尚不清楚是否嚴格控制血糖就能夠改善認知功能減退。前瞻性研究顯示，高水平糖化血紅蛋白與認知功能減退相關[16]。在大型臨床試驗中發現，糖化血紅蛋白水平與認知功能有一定的相關性，但干預性研究結果顯示：40個月后，強化血糖控制組大腦體積的恢復較標準血糖控制組明顯，但在認知方面的評估沒有太大的區別[17]。因為缺乏早期的干預措施，這個研究結果需謹慎的解讀。也有研究顯示，輕度2型糖尿病認知功能減退患者通過強化血糖控制，認知功能減退可逆轉[18]；餐后高血糖與動脈粥樣硬化及糖尿病并發癥相關，而且在一些老年糖尿病患者中控制餐后高血糖可預防認知功能減退[19]。這表明，血糖代謝的控制有益于改善認知功能，然而合適的血糖水平仍不清楚。嚴重的低血糖發作可增加發生癡呆的相對危險性[20]。低血糖人群的糖尿病的控制策略應該在衡量治療的價值與低血糖的風險后制訂。

4.2治療糖尿病藥物的選擇 有研究顯示胰島素的應用可改善AD患者認知及記憶能力[21]。而糖尿病患者胰島素抵抗意味著需要更多的胰島素去控制血糖，在這種狀態下，不必使用過多的胰島素，然而，更好的控制血糖的胰島素處方目前尚未確定；胰島素增敏劑(吡格列酮)對AD患者的認知功能也有一定的好處[22]。胰島素增敏劑與胰島素結合以更好地控制血糖的綜合治療策略，尚需進一步探討。

近期發現腸促胰素相關的藥物可治療糖尿病，人體內腸促胰素包括胰高血糖素樣肽1及糖依賴性胰島素釋放肽，胰島素抵抗時，兩者活性下降，從而影響了患者的中樞神經系統功能，包括認知、突觸形成、神經元再生[23]。胰高血糖素樣肽1可預防AD模型小鼠神經元變性的發展[24]，但仍需進一步保護大腦的前瞻性臨床實驗研究。

4.3BDNF及ProBDNF應用 外源性補充BDNF可改善大鼠的記憶能力下降[25]；1997年Yamanaka等[26]率先報道，BDNF能夠調節血糖代謝，改善胰島素抵抗；外源性給予BDNF可以改善血糖代謝及保護胰島功能。以上均提示BDNF可能參與了2型糖尿病的發病過程，也參與了糖尿病認知障礙的發病過程。BDNF將為糖尿病及并發認知障礙患者帶來福音。ProBDNF可介導神經細胞的凋亡，故假設促進proBDNF向成熟BDNF轉換，也可能為治療糖尿病及認知功能障礙提供一種新的思路。

4.42型糖尿病合并認知功能障礙患者的自我管理 認知功能障礙的糖尿病患者很難進行有效的自我管理，自我管理較差導致了血糖難以控制，而血糖控制欠佳又加重大腦認知功能障礙，致使自我管理能力更差。2型糖尿病合并認知功能障礙患者需要更多的來自家庭及醫護人員的支持。

4.5運動對2型糖尿病認知功能障礙影響 運動可以改善胰島素抵抗；運動有保護大腦功能的潛在可能性，有氧運動可通過減慢神經退行性病變進程及與年齡相關的神經突觸、神經纖維網減少的速度，降低腦血管疾病的風險等方式來減小認知功能減退及癡呆發生的風險[27]；運動可通過增加組織纖溶酶原激活物活性，促進proBDNF向BDNF轉化，調節神經元信號轉導及突觸的可塑性[28]。運動是治療糖尿病認知功能減退的有效方式。

5 小 結

高血糖、胰島素抵抗、血管、BDNF等因素可能介導2型糖尿病認知功能障礙的發病機制，但確切機制仍不清楚，其治療方法也面臨考驗，目前尚未制定合適的血糖控制水平來預防認知功能減退，治療糖尿病并發認知功能障礙的藥物也需進一步研究。BDNF有保護大腦及調節血糖代謝的雙重作用，對2型糖尿病視網膜病變及周圍神經病變均有影響，為治療2型糖尿病及并發癥提供了一種新的思路，另外，運動是一種有益于2型糖尿病認知功能障礙的非藥物治療方式，值得進一步研究。治療2型糖尿病患者應該把保護大腦功能作為考慮因素，并做好認知功能的評估、監管。

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