噪聲性耳聾致病機制的研究進展

戴清蕾(綜述)，薛希均，嚴旭坤(審校)

(1.昆明醫科大學，昆明 650032； 2.成都軍區昆明總醫院耳鼻咽喉頜面外科，昆明 650032；3.中國人民解放軍總醫院耳研所，北京 100853)

盡管個體之間對噪聲的敏感性有極大差異,但如果在足夠的時間內接觸足夠強度的噪聲,幾乎每個人的聽力都將受損。任何超過85 dB的噪聲都有損害性。聽力減退首見于4 kHz,如繼續接觸噪聲,則逐漸向較低頻率和更高頻率發展。噪聲性耳聾的主要表現是進行性聽力減退及耳鳴。對于噪聲性耳聾的早期癥狀，一般是在聽力方面沒有多大的影響，只有借助于聽力計才有可能檢查出來，如果噪聲性耳聾的癥狀嚴重，患者有可能感覺聽力障礙，更甚者還有可能會導致全聾。噪聲除對聽覺產生損傷外，還可引起頭昏、失眠、高血壓、心電圖改變，也可影響胃的蠕動和分泌，影響神經系統、心血管系統、消化系統和內分泌系統等，嚴重影響患者的生活質量。該文進一步探討噪聲損傷的發生機制，為今后防聾、治聾提供進一步的實驗和理論依據。

1 噪聲性耳聾的致病機制

噪聲易引起聽覺器官的急性損傷，多數研究主張強脈沖噪聲所致的聽覺器官損傷為機械性破壞和代謝異常兩大機制。相關實驗結果發現耳蝸螺旋器遭受噪聲暴露后，首先引起機械性損傷，繼而引起代謝性損傷[1]。其特點為細胞內逐漸出現的變性損傷組織，可引起耳蝸內外毛細胞靜纖毛倒伏、散亂、部分或全部脫落，代謝性變化可見內外毛細胞靜纖毛融合、氣球樣改變、團狀改變等，是以外毛細胞改變為主，具體表現為聽閾的暫時性閾移和永久性閾移，進一步的損傷可引起耳蝸神經纖維逆行退行性變，耳蝸螺旋神經節細胞變性和缺失。

據報道，引起內毛細胞損害的噪聲強度比造成外毛細胞損害的噪聲強度至少高出20 dB[2]。一旦內毛細胞遭到破壞，不僅促使整個螺旋器變性塌陷和崩潰，而且隨后即發生聽神經纖維數量減少和螺旋神經節細胞退行性破壞[3]。與此同時，沖擊波對聽力的損傷一般認為0.14～0.35 kg/cm2的壓力可造成鼓膜破裂，4～7 kg/cm2可引起內耳損傷，此類損傷還包括聽骨鏈骨折和脫位，鼓室內出血，圓窗膜破裂及毛細胞、蝸神經、聽神經損傷，距離噪聲源愈近，損傷愈重[4]。

2 致病基因學說

2.1氧化反應基因 在耳蝸細胞中有兩大組編碼抗氧化酶的基因，一組是編碼谷胱甘肽轉移酶、谷胱甘肽過氧化物酶、谷胱甘肽還原酶的基因；另一組是負責編碼降低超氧化物陰離子及過氧化氫活性的基因。目前關于編碼氧化反應基因在噪聲性耳聾的致病機制方面尚未有明確論證。波蘭和瑞典均有實驗證明上述基因在噪聲性耳聾方面的致病作用[5-6]。但也有研究者認為上述基因在不同強度的噪聲暴露中產生的致病作用強度也不同，說明環境在噪聲性耳聾的致病中也發揮了一定的作用[7]。

2.2內耳鉀離子循環通道基因 在聽力的形成過程中，鉀離子循環通道的作用不可或缺，有試驗證實鉀離子循環相關基因的多個突變會導致聽力下降的一個或多個癥狀[8]。在瑞典有一項研究是以ISO1999:1990標準從1200例遭受噪聲暴露的工人中各抽取10%對噪聲最不敏感和最敏感者，證實β2縫隙連接蛋白編碼基因的部分突變可導致易患噪聲性耳聾[9]。另外,還有瑞典的研究證實10個基因中有35個單核苷酸參與控制內耳鉀離子通道的運行,與噪聲性耳聾最有顯著關系的是位于基因Isk-related voltage-gated channel,member 1(KCNE1)上的3個單核苷酸，門控電壓鉀離子通道基因上的1個單核苷酸和編碼一種慢性激活的延遲鉀電流通道基因上的1個單核苷酸[10]。

2.3單基因致病基因 最近，一個關于53個備用基因中644個核苷酸的外延性研究在波蘭和瑞典進行。其中編碼原鈣黏素(cadherin,CDH)的基因(protocadherin-related 15，PCDH15)和編碼肌球蛋白的基因(myosin heavy chain 14,MYH14)同噪聲性耳聾的發病均有明確的相關性[11]。PCDH15上的一個核苷酸在波蘭和瑞典人群中均表現出致病相關性。MYH14中的2個核苷酸在波蘭人群中也表現出正相關作用，同時在瑞典人群中隨著暴露噪聲的程度也表現為一定的相關性[10]。耳鈣黏素基因23(cadherin-like 23，CDH23)和PCDH15是共同內耳感受器和傳輸通道的基本物質[12]。CDH23曾經被證實它的突變可導致毛細胞靜纖毛組織的破壞，從而導致耳聾和華爾茲鼠的前庭功能紊亂。這個基因上的753A核苷酸的多態性和噪聲性耳聾的發生有相關性[13]。在人類，PCDH15和CDH23突變可表現為存在綜合征和無明顯癥狀的聽力減退。MYH14編碼肌球蛋白超家族的其中一種蛋白。它們依賴動力蛋白來調節內耳細胞的能動性和極性。MYH14基因的突變可導致人類常染色體顯性的聽力損害。

2.4熱激蛋白基因 熱激蛋白(homogeneity spoiling pulse,HSP)是一組穩定的蛋白質，協助其他物質對很多蛋白進行組合、折疊加工、裝配和細胞內運輸工作。在機體細胞的正常生理狀態和病理狀態下均存在HSP的表達。它們在一定的壓力條件下表達會增加，包括暴露在噪聲條件下。這些蛋白可在機體暴露于中等噪聲環境下避免機體遭受更多的噪聲刺激[14-15]。有3個基因負責編碼合成HSP，分別是HSP70-1、HSP70-2和HSP70-hom，除了最后1個基因，其他2個都是高溫可誘導的。HSP70-1、HSP70-2和HSP70-hom基因及其變種在3個獨立的人群樣本(中國、瑞典和波蘭)中被證實與噪聲性耳聾的致病有相關性[16-17]。在對中國194名汽車工人的研究中顯示，93名聽力有損傷的汽車工人和101名聽力無明顯損傷的汽車工人中不同基因分型和等位基因的分布結果差異無統計學意義。然而，假定單核苷酸多態性在一個復雜疾病中的說服力不夠充分，在單體型的分析試驗中表明，試驗組的兩個單體型(GGC和GGT)比對照組更易患噪聲性耳聾[16]。類似試驗也在瑞典(206個樣本)和波蘭(238個樣本)開始。HSP70-hom的一個核苷酸在兩個試驗中均表現出和噪聲性耳聾有效的關聯性。最終結果顯示，在兩個試驗中GGC的單倍型和噪聲性耳聾均表現有相關性,CGT和噪聲性耳聾的相關性只在瑞典人群試驗中表現出來[17]。上述三個獨立的樣本試驗表明HSP基因和噪聲性耳聾存在相關性，打破了以往關于HSP只在亞洲人群中存在和噪聲性耳聾相關的說法。

3 外毛細胞中氮氧化物的增加參與外毛細胞凋亡學說

外毛細胞是聽覺系統中感音器官的重要組成部分，它協助機體區別不同頻率的聲音和低響度的聲音。遭受噪聲暴露后外毛細胞的缺失可導致聽力的靈敏度下降、頻率分離等[18]?，F代研究正集中于噪聲性耳聾的生物學機制，這些研究可幫助防治噪聲性耳聾。大量的研究證實，機體遭受噪聲暴露后會產生氧自由基和氮氧化物[19]。有實驗結果表明，將豚鼠暴露于122 dB聲壓級情況下4 h/d，連續2 d后實驗組顯示的外毛細胞中，凋亡細胞核內和周圍出現氮氧化物熒光標記遠多于對照組，提示噪聲暴露后，氮氧化物的增加參與外毛細胞凋亡病理生理過程[19]。

4 鈣離子學說

噪聲刺激在基膜上形成的損傷性機械力可導致基膜上螺旋器的附著上皮細胞層與基膜分離[2]，從而促進內外淋巴液的混合，增加鈣離子的濃度，加速細胞的破壞[20]。鈣離子濃度增加引起細胞死亡的原因之一是其激活了磷脂酶A2，上調了磷脂酶A2的表達；另一種原因與鈣蛋白酶依賴的神經鈣黏素分裂有關，持續增高的鈣離子激活了細胞內的依賴鈣調蛋白的磷酸酯酶，后者激活了轉錄因子-活化T淋巴因子,繼而引起細胞凋亡[21]。鈣離子通道阻滯劑可以減輕這些由噪聲、藥物等引起的毛細胞損害[22]。

5 小結與防治

噪聲性耳聾的病因和病理機制尚待進一步探索，同時目前尚無藥物能徹底將其治愈，根本原因在于哺乳類耳蝸毛細胞的不可逆性死亡和感音神經性耳聾的不可恢復，一旦耳蝸毛細胞因噪聲的過度刺激而死亡，應用藥物治療促使其恢復是不可能的[23]。機體遭受噪聲性損害后未破壞的耳蝸毛細胞是取得藥物療效的關鍵所在。預防取決于限制接觸噪聲的時間,減少噪聲源及將噪聲源與人隔離,配戴護耳器,如耳道內用塑料耳塞或用充以甘油的護套罩于外耳可衰減傳入的噪聲。

[1] 孫建和，楊仕明，劉軍，等.內耳相關基礎研究專輯噪聲引起的耳蝸顯微和超微結構損傷[J].中華耳科學雜志,2011,9(3):272-275.

[2] Hu BH,Henderson D,Yang WP.The impact of mitochondrial energetic dysfunction on apoptosis in outer hair cells of the cochlea following exposure to intense noise[J].Hear Res，2008,236(1/2)：11-21.

[3] Sun W,Zhang L,Lu J,etal.Noise exposure-induced enhancement of auditory cortex response and changes in gene expression[J].Neuroscience，2008,156(2):374-380.

[4] 劉磊,劉飛,陳燕，等.46例煤礦工人爆震性聾治療體會[J].聽力學及言語疾病雜志,2010,18(3):285-287.

[5] Rabinowitz PM,Pierce Wise J Sr,Hur Mobo B,etal.Antioxidant status and hearing function in noise-exposed workers[J].Hear，Res,2002,173(1/2):164-171.

[6] Konings A,Van Laer L,Pawelczyk M,etal.Association between variations in CAT and noise-induced hearing loss in two independent noise-exposed populations[J].Hum Mol Genet,2007,16(15):1872-1883.

[7] Carlsson PI,van Laer L,Borg E,etal.The influence of genetic variation in oxidative stress genes on human noise susceptibility[J].Hear Res,2005,202(1/2):87-96.

[8] Kubisch C，Schroeder BC，Friedrich T，etal.KCNQ4,a novel potassium channel expressed in sensory outer hair cells,is mutated in dominant deafness[J].Cell,1999,96(3):437-446.

[9] Van EykeL E,Van Laer L,Fransen E,etal.The contribution of GJB2(Connexin26)35delG to age-related hearing impairment and noise-induced hearing loss[J].Otol Neurotol,2007,28(7):970-975.

[10] Sliwinska-Kowalska M,Pawelczyk M.Contribution of genetic factors to noise-induced hearing loss:a human studies review[J].Mutat Res,2013,752(1):61-65.

[11] Konings A,van Laer L,Wiktorek-Smagur A，etal.Candidate gene association study for noise-induced hearing loss in two independent noise-exposed populations[J].Ann Hum Genet,2009,73(2):215-224.

[12] Sakaguchi H,Tokita J,Müller U,etal.Tip links in hair cells:molecular composition and role in hearing loss[J].Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg,2009,17(5):388-393.

[13] Noben-Trauth K,Zheng QY，Johnson KR.Association of cadherin 23 with polygenic inheritance and genetic modification of sensorineural hearing loss[J].Nat Genet,2003,35(1):21-23.

[14] Wang XW,Wang XJ,Song JS,etal.Influence of evoked HSP70 expression on hearing function of the cochlea in guinea pigs[J].Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao,2002,22(10):922-924.

[15] Altschuler RA,Fairfield D,Cho Y,etal.Stress pathways in the rat cochlea and potential for protection from acquired deafness[J].Audiol Neurootol,2002,7(3):152-156.

[16] Yang M,Tan H,Yang Q,etal.Association of hsp70 polymorphisms with risk of noise-induced hearing loss in Chinese automobile workers[J].Cell Stress Chaperone,2006,11(3):233-239.

[17] Konings A，Van Laer L，Michel S，etal.Variations in HSP70 genes associated with noise-induced,hearing loss in two independent populations[J].Eur J Hum Genet,2009,17(3):329-335.

[18] Op de Beeck K,Schacht J，Van Camp G.Apoptosis in acquired and genetic hearing impairment：the programmed death of the hair cell[J].Hear Res,2011,281(1/2)：18-27.

[19] Han WJ，Shi XR,Nuttall A.Noise-induced nitrotyrosine increase and outer hair cell death in guinea pig cochlea[J].Chin Med J(Engl),2013,126(15)：2923-2927.

[20] 楊衛平，胡博華，Donald Henderson.強脈沖噪聲暴露后耳蝸毛細胞死亡的信號通路[J].解放軍醫學雜志，2009,34(1)：95-97.

[21] 鄭貴亮，翟所強.噪聲性耳聾的發病機制研究進展[J].山東醫藥，2008,48(15)：115-116.

[22] So HS,Park C,Kim HJ,etal.Protective effect of T-type calcium channel blocker flunarizine on cisplatin-induced death of auditory cells[J].Hear Res，2005，204(1/2):127-139.

[23] Cotanche DA.Genetic and pharmacological intervention for treatment/prevention of hearing loss[J].J Commun Disord，2008,41(5)：421-443.