惡性腫瘤患者感染實驗室診斷的研究進展

郭 凡(綜述)，劉誠明(審校)

(1 新疆醫科大學，烏魯木齊 830054； 2.新疆醫科大學附屬腫瘤醫院檢驗科，烏魯木齊 830011)

惡性腫瘤患者的繼發性感染不可忽視，對這些感染及并發癥進行早期診斷、鑒別診斷及治療一直是臨床所關注的問題。早期診斷重癥感染對于指導惡性腫瘤患者的臨床用藥具有關鍵作用。降鈣素原對細菌感染、真菌感染以及膿毒癥等具有高度敏感性和特異性，而內毒素、(1-3)-β-D-葡聚糖是鑒別細菌與真菌感染的重要指標。現就感染的實驗室診斷研究進展予以綜述。

1 降鈣素原

1.1降鈣素原的來源以及生物學活性 降鈣素原是降鈣素的前體，是一種無激素活性的糖蛋白[1]。正常人降鈣素原的血漿水平<0.5 μg/L，其主要在甲狀腺濾泡旁細胞內合成。降鈣素原的生物學作用尚不完全清楚，一般認為它是一種非甾體類抗炎物質[2]。當人體發生病理改變時，多種實質細胞都可能分泌降鈣素原，如肝、肺、腎上腺等組織的細胞，但其主要來源于外周血單核細胞。有實驗證實，內毒素、腫瘤壞死因子、白細胞介素6等可刺激外周血單核細胞大量分泌降鈣素原，其中細菌毒素是誘導降鈣素原生成的最主要的刺激因子[3]。降鈣素原的生成非?？?，Danclona等[4]的研究證實，于健康人靜脈注射小劑量內毒素2 h后，即可在血漿中檢測到降鈣素原，6～8 h后迅速上升，12～48 h達峰值，2～3 d后恢復至正常。

1.2降鈣素原的臨床應用 目前，降鈣素原的檢測方法簡單、可迅速獲得結果，其在腫瘤患者發熱的鑒別診斷中具有較高的價值。周美平[5]在惡性腫瘤患者感染的研究中發現，與對照組相比，感染組患者降鈣素原的水平顯著升高，其陽性率高達93.3%，而對照組降鈣素原的陽性率僅為13.33%。國外學者研究表明，腫瘤患者在治療過程中很容易出現發熱性白細胞減少，并引起嚴重的細菌感染，甚至導致死亡[6]。降鈣素原可用于鑒別惡性腫瘤患者的發熱是由腫瘤分解或化療引起的，還是感染所致。楊濱等[7]認為，降鈣素原有助于臨床醫師對細菌引起的感染做出明確的診斷，并可對膿毒癥做出可靠的檢測和評估。Nevin等[8]將42例胃癌患者按照感染指征分為感染組和非感染組，通過檢測血漿降鈣素原的水平發現，感染組的水平(0.79 μg/L)顯著高于非感染組(0.42 μg/L)。

降鈣素原對惡性腫瘤患者是否合并繼發性感染的診斷和鑒別診斷具有重要價值。多數良、惡性腫瘤患者血清降鈣素原的水平在正常范圍內或輕度升高，當并發感染時，尤其是全身感染時則顯著升高。炎性包塊時降鈣素原100%升高，幅度可達正常水平的10倍以上[9]。另外，少數惡性腫瘤細胞可合成降鈣素原，如甲狀腺髓樣C細胞癌和肺小細胞癌可同時合成降鈣素原和降鈣素，致使血漿中降鈣素原以及降鈣素水平升高。有研究表明，當細菌、真菌、寄生蟲感染、膿毒癥以及多臟器功能衰竭時降鈣素原的水平可顯著升高[10]。因此，在惡性腫瘤患者感染的實驗中降鈣素原是重要的觀察指標。

降鈣素原也可作為監控抗生素治療的指標。近來，動態監測惡性腫瘤患者中血清降鈣素原的水平，當降鈣素原>0.5 μg/L可早期預測惡性腫瘤患者的感染，其靈敏度和特異度均較高。對降鈣素原陽性的患者適當使用抗生素治療3～7 d后，降鈣素原可降至正常水平[11]。在國外，降鈣素原已用于監控抗生素療法。2007年一項降鈣素原指導抗生素治療的隨機對照試驗中，當降鈣素原水平降低至初始值的90%以上時停止使用抗生素，由此，降鈣素原指導使抗生素治療的持續時間縮短為4 d，抗生素暴露總數下降，ICU住院天數<2 d，且無不良反應出現[12]。2009年Tang等[13]在降鈣素原指導抗生素使用的Meta分析中表明，降鈣素原指導抗生素使用組與經驗性抗生素使用組患者在總住院時間及病死率方面比較差異無統計學意義，但降鈣素原指導抗生素使用組的使用量明顯減少?？梢?，監測降鈣素原可用于指導臨床用藥。

2 內毒素

2.1內毒素的來源及生物學活性 細菌內毒素是革蘭陰性菌細胞壁上的一種脂多糖與蛋白的復合物，細菌死亡或自溶后便會釋放內毒素，大量內毒素進入血液就會引起熱原反應。內毒素的毒性和生物活性中心是類脂A，其結構穩定，無種屬特異性。正因為如此，只要是由革蘭陰菌引起的感染，不管細菌種類如何，其所導致的毒性效應大致相同。內毒素能激活機體的巨噬細胞、內皮細胞、中性粒細胞以及補體系統，產生細胞因子和腫瘤壞死因子等生物活性物質。這些生物活性物質導致微循環障礙，使機體發生致死性感染性休克[14]。其中，腫瘤壞死因子是內毒素介導的休克和組織損傷的關鍵介質[15]。

2.2內毒素的臨床應用 革蘭陰性菌造成敗血癥的真正原因是內毒素[16]，連續檢測內毒素的水平可以監測惡性腫瘤患者的感染。惡性腫瘤患者病情惡化往往伴隨著內毒素水平的增加，病情緩解也常伴隨著內毒素水平的減少。由此，快速檢測(1 h)血液中內毒素的水平可為臨床診斷、治療以及預后提供參考。其次，在惡性腫瘤患者原因不明的發熱中，由于內毒素作用于體內的巨噬細胞等使之產生白細胞介素1、白細胞介素6及腫瘤壞死因子α等細胞因子，這些細胞因子可作用于宿主下丘腦的體溫調節中樞，使體溫升高發熱[17]。內毒素作為一種強力的致熱源，每毫升血液中達皮克級就能使人發熱[18]。另外，內毒素在體內檢出即可說明存在感染，因為在各類抗生素在殺滅革蘭陰性菌的同時，也會使內毒素釋放[19]。內毒素的檢測存在一定的假陰性和假陽性，所以需要緊密結合臨床來診斷感染。

3 (1-3)-β-D-葡聚糖

3.1(1-3)-β-D-葡聚糖的來源及生物學活性 (1-3)-β-D-葡聚糖是真菌細胞壁的特有成分，占真菌細胞壁成分的50%以上，是具有較高特異性的真菌抗原，其在原核生物、病毒以及人體細胞中不存在[20]。當機體出現深部真菌感染時，真菌就會進入人體血液或深部組織，通過吞噬細胞的吞噬、消化等處理，(1-3)-β-D-葡聚糖即從真菌的細胞壁中釋放出來，導致機體血液及體液中(1-3)-β-D-葡聚糖水平增高。當真菌在體內含量減少時，免疫系統可迅速清除(1-3)-β-D-葡聚糖；在淺部真菌感染中，(1-3)-β-D-葡聚糖不會被釋放出來，所以機體體液中的水平不增高或增高不明顯[21]，而深部真菌感染者卻可明顯增高[22]。

3.2(1-3)-β-D-葡聚糖的臨床應用 隨著廣譜抗生素、激素、免疫抑制劑以及導管插管等治療手段的廣泛應用，惡性腫瘤患者出現真菌感染的機會大為增大，尤其是深部真菌感染。有學者認為在惡性腫瘤患者的血液及無菌體液中檢測出(1-3)-β-D-葡聚糖即可認為存在真菌感染[23]，幾乎所有的致病性真菌的細胞壁上都含有(1-3)-β-D-葡聚糖，當真菌入血后，血漿中即能直接檢測到(1-3)-β-D-葡聚糖，其水平與真菌的數量相關[24]。利用G試驗可直接檢測真菌細胞壁上(1-3)-β-D-葡聚糖的水平，其靈敏度高達92.3%，特異度為100%[25]。當檢測到標本中(1-3)-β-D-葡聚糖水平極高時，臨床醫師應在確定致病菌種屬前應先給予系統治療，否則會貽誤最佳治療時機。對′試驗陽性的患者進行連續檢測有利于及時、有效地了解患者的病情及臨床治療效果，為預后判斷等提供依據，并指導臨床合理使用抗菌藥物[26]。檢測血液及體液中(1-3)-β-D-葡聚糖的含量對于臨床診斷和治療惡性腫瘤患者深部真菌感染有重要的臨床價值。

4 小 結

真菌及細菌是惡性腫瘤患者感染較為常見的原因，特別是革蘭陰性菌的感染。降鈣素原、內毒素、(1-3)-β-D-葡聚糖等三項指標聯合檢測可有效地對感染進行監測，其操作具有簡單、省時、快速的優點。臨床醫師可根據患者病情評估早期感染風險，并進行動態的觀察和分析。在指標檢測的同時，結合后期的血培養和真菌培養結果，判斷病程的發展和預后，對于惡性腫瘤感染患者的臨床診治具有重要意義。

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