惡性腫瘤發病與Th17細胞關聯性探討

馬 薇，王 沖(綜述)，陳信義(審校)

(北京中醫藥大學東直門醫院腫瘤血液科，北京 100700)

根據分泌的細胞因子和功能，效應性CD4+T細胞可分為Th1和Th2兩種，前者主要分泌干擾素γ(interferon-γ，IFN-γ)，后者主要分泌白細胞介素(interleukin，IL) 4[1]。自從Th17細胞發現后，細胞因子[如IL-17、IL-17F、IL-22、IL-26及腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)等]與多種疾病的關系相繼被人們所揭示，并為有的放矢的治療提供了幫助[2]。現就Th17細胞與惡性腫瘤發病的相關性進行探討。

1 Th17細胞的分化與調空

1.1分化 Th17細胞是一類獨立的效應CD4+T細胞亞群。動物實驗表明，在小鼠體內的轉化生長因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)和IL-6是啟動Th17細胞分化的必要條件[3]。在IL-6缺失的情況下，IL-21也可以替代IL-6與TGF-β誘導Th17細胞分化[4]。Th17細胞的存活、增殖與IL-23密切相關，其對于穩定與維持Th17細胞的特征有重要作用[5]。有研究證明，由TGF-β和IL-6誘導產生的Th17細胞可高表達IL-10因子，但并不引起組織的炎性反應，當加入IL-23時，能夠降低IL-10的高表達，即可引起組織炎性反應[6]。維持Th17細胞生物學特征的因子，除IL-6和IL-23外，IL-1也參與Th17細胞的分化[7]。在人體內，Th17細胞分化除依賴IL-6和IL-1β外，還需要IL-23參與[8-9]。有研究發現，在TGF-β+IL-6或者TGF-β+IL-21的共同作用下，幼稚T細胞無法分化為Th17細胞，但CD45RA+CD4+T細胞在IL-1β+IL-23的聯合誘導下，可分化為Th17細胞[10]。雖然TGF-β+IL-6聯合不能誘導人類T細胞分泌IL-17，但卻能夠上調影響IL-17細胞的必要因子——維甲酸相關孤核受體γt(retinoic acid-related orphan receptor γt,RORγt)的表達[11]。從上述可以看出，無論在動物，還是人類，TGF-β在Th17細胞分化中起著關鍵作用[12]。

1.2調控 Th17細胞的主要調節因子為類固醇受體型核受體RORγt和RORα[13]。RORγt和RORα可選擇性表達于TGF-β和IL-6聯合誘導產生的Th17細胞，也就是說Th17細胞分化是RORγt和RORα共同作用的結果，缺失其中任何一個都可部分抑制Th17細胞因子的表達，當兩者同時剔除或缺陷時，Th17細胞分化會被完全阻斷。同時，IFN-γ、IL-4可通過介導Th1、Th2影響Th17細胞的調控[14-15]。在某些炎性疾病或腫瘤中，Th17細胞除分泌IL-17外，還伴有IFN-γ的高表達，而IFN-γ具有抗腫瘤效應[16]。IL-2可通過增強叉狀頭/翅膀狀螺旋轉錄因子(forkhead box P3,Foxp3)的表達而抑制Th17細胞的產生[17]，也可誘導卵巢癌患者的Treg細胞向Th17細胞轉化[18]。IL-25與Th2細胞通過介導免疫反應，抑制樹突狀細胞分泌IL-1和IL-23，阻止Th17細胞發育[19]。IL-27主要參與Th1細胞介導的免疫反應，并通過信號轉導子與轉錄激活子來抑制RORγt的高表達，從而阻止Th17細胞分化。此外，干擾素調節因子4(interferon regulatory factor 4，IRF4)也是Th17分化所需要的重要的轉錄因子[20]，當IRF4缺失時，Th17細胞分化將會完全被抑制。基于上述研究可以看出，調控Th17細胞過程需要多種細胞因子與轉錄因子聯合參與才能發揮效應。

2 Th17細胞與其他免疫細胞聯合致病

研究表明，Th17細胞與T細胞、樹突狀細胞間以多種細胞因子為紐帶，相互串聯，共同發揮免疫效能；Th17細胞能夠激活Th1細胞，并通過分泌IL-2、IFN-γ和TNF-β來清除細胞內外的病原體，同時也可引起嚴重的自身免疫性疾病，導致非特異性炎癥和組織結構破壞[21]。在體外培養CD4+T細胞時加入TGF-β1和IL-2能夠誘導調節性T細胞生成，阻止Th17細胞導致的免疫反應，這種抑制效應一旦消失，與免疫有關的某些疾病就會發生、發展。樹突狀細胞是特異性抗原呈遞細胞，在初始免疫反應中發揮著重要作用。同時，CD4+T細胞在抗原負載的樹突狀細胞調節下，可激活抗原特異性Th細胞，誘導其分化為Th1、Th2或Th17細胞[22-23]。所以，Th17細胞作為一種免疫效應細胞，并不是獨立存在的，而是和其他免疫細胞有著不可分割的連帶關系。這種連帶關系在體內可以產生正性效應來調節機體的免疫功能，也可以產生負性效應導致多種嚴重的免疫型疾病和惡性腫瘤的發生。

3 腫瘤發病與Th17細胞相關性

自身抗體特異性Th17細胞在多種自身免疫病的發病過程中起重要作用。Th17細胞功能增強、過度分泌細胞因子除能夠引起嚴重的自身免疫性疾病外，還與惡性腫瘤的發生與進展密切相關。Th17細胞在腫瘤疾病發生與進展的過程中擔當以下角色。

3.1急性髓系白血病 急性髓系白血病(acute myelogenous leukemia，AML)的發生與體液免疫、細胞免疫以及某些細胞因子的高表達關系密切。臨床研究發現，未經治療的AML患者外周血Th17細胞的比例明顯增加，當化療達到完全緩解后，Th17細胞的比例下調[24]。但也有學者認為，Th17細胞雖然參與了AML的發病過程，但緩解后細胞比例的下調并不受化療藥物影響，這可能與其他免疫機制介入相關[25]。至今尚未有過多的循證醫學證據證實這種差異性結論。

3.2骨髓增生異常綜合征 骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS)是血液系統的惡性腫瘤，亦稱白血病前期，其起源于造血干細胞的惡性變。現在認為其發生與機體的免疫微環境密切相關[26]。臨床研究發現，MDS患者骨髓組織中Th17細胞的數量顯著高于正常人，并隨著MDS的進展或轉化(即骨髓原始細胞增多)，Th17細胞的數量也逐漸增多，當MDS轉化為急性白血病時，Th17的數量升至最高[27]。Bouchliou等[28]發現，晚期MDS患者骨髓組織中Th17細胞分泌大量的IL-17、IL-21和IL-22，Th17+Foxp3+雙陽性細胞增多提示部分Treg細胞向Th17細胞轉化，導致Th17細胞擴增。雖然MDS與Th17細胞的關系尚未明確，但Th17細胞的增殖和細胞因子的大量分泌，使機體免疫功能受抑制，導致腫瘤細胞逃逸。同時，Th17細胞的增殖還使骨髓組織新生血管增生，導致腫瘤細胞增殖，加快了MDS的進展速度。

3.3實體瘤 許多實體瘤的發病可由機體免疫功能失衡引起。同時，化療可導致機體嚴重的免疫功能紊亂，引發第2腫瘤的比例明顯增加。進展期胃癌患者外周血中，Th17細胞數量較正常人和早期胃癌患者顯著增高，其增加比例與惡性腫瘤TNM分類法中胃癌分期呈正相關[29]。伴有Th17細胞增加的原發性肝癌患者總體生存率和無病生存率均明顯降低[30]。IL-17可以刺激宮頸癌、卵巢癌新生血管形成，從而加速腫瘤生長與轉移。IL-17可增加惡性腫瘤微血管密度[31]，加速腫瘤生長，這已被Numasaki等[32]在動物實驗中予以證實。除此以外，IL-23、IL-17能夠抑制人體免疫監視系統，使處于靜止期的腫瘤細胞逃逸免疫監視，最終活化而呈無節制性生長并轉移[33]。Sfanos等[34]研究表明，Th17細胞在前列腺癌浸潤細胞中的表達水平與分級呈負相關。小細胞肺癌是一類具有高度轉移傾向的惡性腫瘤，局限期、初發以及長期生存患者體內Th17細胞的水平較進展、復發患者明顯增高[35]。

4 小 結

從上述研究可以看出，雖然惡性腫瘤的發生是由多種細胞因子與信號通路共同作用的結果，但是Th17細胞在這個過程中發揮了重要的作用，其表達水平的高低直接影響了腫瘤的惡化程度。

Th17細胞是CD4+T家族中的新成員，其在自身免疫病、感染性疾病以及移植排斥反應中發揮了重要作用。近年來，Th17細胞對腫瘤的影響也備受關注。雖然目前很多報道的結果存在相互矛盾的現象，Th17細胞對腫瘤的影響也沒有明確定論，但是越來越多的證據揭示了Th17細胞在腫瘤領域的重要地位。因此，Th17細胞在腫瘤發病中擔當得角色有待進一步深入研究。隨著研究的深入，Th17細胞將為腫瘤的預防及治療提供新的思路。

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