心源性猝死的危險因素及流行病學研究進展

陳皓倫,白延平(綜述),王晨霞(審校)

(延安大學附屬醫院心血管二病區，陜西 延安 716000)

心源性猝死(Sudden cardiac death，SCD)如心搏驟停一樣，是全球范圍內的一個重要的健康問題[1]。據估計，在美國SCD的發生率從以往的每年不足20萬人上升到45萬人。世界衛生組織定義SCD為在急性癥狀出現后1 h內死亡，或在監測中無癥狀出現的24 h內死亡，排除疾病終末事件同樣可能為突發性心律失常的非心臟疾病，如肺栓塞、藥物過量等[2]。

Framingham心臟研究指出，在20年的隨訪中，13%的死亡原因為猝死，80%的猝死是由于冠狀動脈疾病所導致。猝死的誘發機制中，室性纖顫占65%～80%、室性心動過速占7%～10%、心電機械分離占20%～30%[3]。病理解剖可以發現不可逆的心肌纖維樣變性、水腫、壞死和細胞浸潤。

1 危險因素

約80%的SCD患者有冠狀動脈型心臟病，SCD與冠狀動脈型心臟病在流行病學研究上有很強的相似程度。研究數據表明，以下變量與高危SCD患者相關：①第一次有記錄心律失常時發生的昏厥；②紐約分級Ⅲ或Ⅳ；③心肌梗死后早期發生的室性心動過速/心室纖顫；④有心肌梗死病史[4]。其他的因素還有年齡、高血壓、左心室肥大、室內傳導阻滯、血膽固醇量升高、糖耐量異常、肺活量降低、吸煙、肥胖和心率也都被認為對SCD的識別有作用。有報道認為心肌梗死家族史也與原發性心臟停搏有關，另外一部分早期發生SCD的高?；颊邉t被認為與遺傳性的離子通道疾病或心肌病有關，如長QT綜合征或短QT綜合征、肥厚性心肌病、致心律失常性右心室發育不良[5]。

2 流行病學及病因學

2.1冠狀動脈型心臟病 冠狀動脈型心臟病是最常見導致SCD的原因。在急性ST段抬高型心肌梗死中，有10%的患者發生突發性回室性心動過速，其中85%的患者在心肌梗死后的第一個48 h內發生[6]。院外急性心肌梗死發作導致病死率很高，而大部分死亡發生在癥狀出現后的1 h內，其機制主要是急性左冠狀動脈循環閉塞及伴隨的室性心律失常。局部心肌血流的突然改變歸因于冠狀動脈血管結構和功能的改變，如痙攣、血小板性血栓或斑塊破裂等都會驅使急性心肌缺血加劇，從而直接影響心臟電生理導致室性心律失常。值得注意的是，在尸檢以及心臟停搏后存活的病例中，超過50%的SCD患者有陳舊性心肌梗死病史[6]。有研究指出，在程序化的心電刺激條件下，心肌瘢痕面值的大小與可誘導性的室性心律失常相關[7]。

冠狀動脈起源異常是一個重要而又較為罕見的導致SCD的病因，尤其在青少年和年齡≤35歲成年人群中[8]。Eckart等[7]的一項研究指出，在39例冠狀動脈因素導致死亡的病理尸檢中，21例發現存在冠狀動脈起源異常，最常見的病理學改變是左主冠狀動脈開始于右冠狀竇，經過主動脈與右心室流出道之間。當然，冠狀動脈起源異常的發生率仍然十分的低，對于年輕患者而言，最能幫助診斷冠狀動脈起源異常的指標是前驅癥狀的出現。盡管經胸壁超聲心動圖能使冠狀動脈起源異常成像，但CT或磁共振成像及冠狀動脈造影對此的診斷更具敏感性和特異性。

2.2心肌病 心肌病是SCD發生的第二個重要的因素。左心室功能失調是缺血性心肌病或非缺血性心肌病患者中發生SCD的一個重要獨立因素。相關研究表明，在心臟停搏后存活的左心室射血分數<30%的患者中，在無誘導型室性心動過速的情況下，1～3年內發生SCD的人數超過30%；而在可誘導型室性心動過速的情況下，盡管使用相應抑制誘導型室性心動過速的前提下，發生SCD的人數仍在15%～50%。在這些患者中，SCD的發生可能歸因于急性或進行性的泵衰竭，或原發性心律失常，導致心電學和血流動力學的不穩定甚至死亡[9]。

2.2.1肥厚性心肌病 肥厚性心肌病(hypertrophic cardiac myopathy,HCM)是一種以心肌肥大為特點的負荷異常性遺傳性心肌病。據流行病學估計，在年輕成年人的發生率約為1∶25萬。盡管所熟知的HCM的死因一般為室性心動過速，但最新數據表明，室性心律失常導致SCD的比率正在以每年1%的速度減少[8]。而在家族性HCM中，基因突變因素導致的SCD占全部SCD的45%以上，它們能編碼β肌球蛋白重鏈、肌球相關蛋白C以及心臟肌鈣蛋白T，約88%的致死性疾病基因存在于上述3個基因點上[8]。年輕患者中，β肌球蛋白重鏈突變能導致顯著的心肌肥厚性高滲透性癥狀、嚴重的心力衰竭以及不良的預后，從而導致SCD。內科醫師致力于對如此相對少數的存在潛在風險的患者的診斷工作，目的就是為了強調這些患者提前接受心臟除顫起搏器植入術治療的重要性。2003年，美國心臟學會和歐洲心臟學會共同推薦所有HCM患者接受一些能快速獲得的關鍵臨床參數來進行評估，這些參數被認為能夠反映潛在心臟疾病的嚴重程度，以及由HCM而導致的SCD的風險。Christiaans等[10]進行的一項系統回顧研究提出了臨床上導致HCM患者發生SCD“主要的”或“可能的”危險因素，其臨床參數為：①流產前心臟停搏或自發性持續性室性心動過速。有報道指出，7年內病死率約為33%，5年內發生SCD或接受心臟除顫起搏器植入術治療者約41%[11]。②非持續性室性心動過速，被證實為SCD的一個非常重要的獨立危險因素，特別在年輕人群中，曾報道非持續性室性心動過速的平均危險比為2.89(95%CI2.21～3.58)[11]。③不能解釋的昏厥，有三項研究曾報道不能解釋的昏厥癥狀在SCD中的發現比重明顯增加，平均危險比為2.68(95%CI0.97～4.38)[12-14]。④極端左心室厚度≥30 mm，目前對于此參數仍沒有較一致的共識，然而其平均危險比為3.10(95%CI1.81～4.40)[15]。⑤運動測試中的異常血壓反應，相關研究發現伴有運動測試中的異常血壓反應的HCM患者對SCD的發生有重要意義，但是一項研究指出，運動中的異常血壓反應的危險性只有在年齡約為50歲的患者群體中才會有增加，平均危險比為1.30(95%CI0.64～1.96)[13]。⑥家族性早發生型SCD，是一個獨立的、但SCD預警能力較差的因素，平均危險比為1.27(95%CI1.16～1.38)[13]。

2.2.2心律失常性右心室發育不良 心律失常性右心室發育不良(arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy,ARVC)是一種右心室進行性纖維脂肪滲透性的慢性疾病，常被認為與導致青少年及成年人SCD的心律失常相關。據統計，超過50%的ARVC有家族史，一級和二級親屬的患病率也較高[16]。此疾病患病率約為1∶5000，而死亡數每年處于2%～4%[17]，該病的遺傳模式符合常染色體顯性遺傳、伴外顯不完全。ARVC常被發現與彌漫性掌跖角化病和羊毛狀發有關?；蛐头譃闃蛄Ｐ?Naxos病)和非橋粒型。目前已有12個相關基因位點被發現，而有報道指出發現的突變位點有8個，不同的突變位點編碼不同的橋粒蛋白[18]。Naxos病是同時發生ARVC、羊毛狀發和彌漫性掌跖角化病三種癥狀的綜合征。致病的基因突變方式被發現一種是在染色體17q21上的細胞橋粒斑蛋白基因上的雙缺失堿基，橋粒斑蛋白基因在常染色體顯性ARVC中被第一次分離出來。利用候選基因分析法在細胞橋粒研究上，可以把致病突變分為血小板親和蛋白、橋粒芯蛋白、橋粒膠蛋白。

因為大多數的ARVC突變是“私有的”突變，50%以上的病例沒有攜帶以往被認知的致病基因，因此沒有符合基因診斷的并不能排除這種疾病。然而，在可疑的病例中，在相關指標到達臨界值的情況下，對致病基因的鑒別能提供確診的證據。Bauce等[17]強調ARVC患者各自都有“私有的”突變，使得進一步地在相同基因位點上的基因突變篩選更有意義。

心電圖表現為心前區導聯(特別是在V2導聯)的T波倒置，伴有或不伴有右心前區導聯上QRS波群持續時間≥110 ms；ε波，一種在V1或V2上出現的QRS波群上的小撓度[19]。在疾病的后期，有50%～67%的病例會與左心室和室間隔有關，預后不良。在這些病例中，運動能誘導室性心動過速的發生，最常見的心律失常是持續性或非持續性的右室心動過速，特別是伴有左束支傳導阻滯的病例中。ARVD的患者典型的表現有心悸(27%)、昏厥(26%)、SCD(23%)，常在20～50歲之間發生[20]。心肌活檢是診斷的金標準，它能顯示纖維脂肪的浸潤情況。然而，右心室造影或磁共振成像是更容易被接受的檢查方式。ARVD的治療一般包括抗心律失常藥物、射頻消融術以及除顫器植入術。

2.3左心室肥大 左心室肥大是導致心源性疾病高病死率的一個獨立危險因素，特別是有高血壓性心臟病及缺血性心臟病病史的SCD患者。多種疾病能導致左心室肥大，包括心臟瓣膜病、梗阻性或非梗阻性HCM、原發性肺動脈高壓伴右心室肥大、多種先天性心臟異常。左心室肥大通過來源于局部瘢痕組織的心電不均勻性影響心律失常的易患性，這些瘢痕組織常被認為是由于心內膜下缺血及隨后的心肌重構導致的。有趣的是，心肌瘢痕組織多出現在過度肥大的心肌區域，瘢痕的范圍也被認為與猝死的臨床誘因有關[21]。

2.4浸潤性心肌病 原發性淀粉樣變性是一種蛋白質沉積紊亂疾病，可能涵蓋了約1/3的SCD病例。盡管竇房結是最常見的發生淀粉樣沉積的地方，希氏束受影響也常常與惡性心律失常相關。心室肌的淀粉樣沉積物能導致心電不均勻性和延遲心肌激活，增加SCD的風險。

2.5先天性心臟異常 法洛四聯癥、大動脈異位、主動脈瓣狹窄、肺血管栓塞是主要的增加SCD發生率的先天性心臟異常。SCD被認為是先天性復雜性心臟病變手術修復后的一個晚期并發癥，如法洛四聯癥、大動脈異位以及原發性或繼發性肺動脈高壓。在法洛四聯癥中，QRS波延長與右心室的大小和潛在SCD風險的患者相關聯。

2.6年輕競技運動員人群中的SCD 在年輕運動員群體中SCD發生率仍然沒有明確。一份意大利的前瞻性研究表明，在運動員中SCD的發生率每年為2.1/10萬，主要的病因為遺傳性心血管系統異常[22]。在美國，HCM導致的SCD占總死亡人數的36%，其次是先天性冠狀動脈異常，占總死亡人數的17%，ARVC和離子通道病各占4%和3%[23]。在歐洲，特別是在意大利的威尼托地區，運動員最常見的SCD病因為ARVC，占總死亡人數的22%，其次是冠狀動脈起源異常，占總數的12%[23]。

2.7原發性電生理性異常 原發性心生理異常的患者相當于一系列心肌器質性正常而心電生理紊亂的原發性心臟問題。長QT綜合征(long QT syndrome,LQTS)是心室負極的異常，特點在于增加多態性室性心律失常(扭轉型室性心動過速)的發生以及SCD。因為扭轉型室性心動過速能導致腦缺氧從而產生癲癇，LQTS被認為是表現明顯耐藥癲癇紊亂癥狀的重要原因。情感壓力及運動被發現能通過提高兒茶酚胺的濃度引起上述患者的心律失常和昏厥癥狀[24]。LQTS是一種先天和后天因素都能導致的多源性疾病。主要的癥狀表現在遺傳性離子通道紊亂。離子通道的異常主要影響鉀離子、鈉離子、鈣離子通道，導致心室復極的延長或縮短，也能產生一種導致心電生理異質性的底物，誘導室性心動過速和SCD的進程發展。對LQTS的危險性進行分層，其預后不一，常常受到QTc間期、環境因素、年齡、基因型和對應治療的影響[25]。室性心律失常在LQTS1和LQTS2中較為常見，但是在LQTS3中表現最為嚴重。產后患者更易出現惡性心律失常[26]。

2.7.1高風險性LQTS 患者包括以下情況：①先天性耳聾；②惡性心律失常導致的復發性昏厥；③有猝死家族史；④QTc>500 ms；⑤2∶1房室傳導阻滯；⑥T波電交替；⑦LQTS3基因型。Priori等[25]指出，在LQTS1、LQTS2和LQTS3的男性中，當QTc>500 ms時，40歲以下人群發生重要事件(昏厥、心臟停搏、猝死)的可能性高(>50%)。

2.7.2先天性LQTS 在美國，每年先天性LQTS可導致3000～4000例兒童猝死，發病率為1/7000～1/10000[27-28]。盡管扭轉型室性心動過速是最常見的心律失常，但室性期前收縮、單型性室性心動過速、心動過緩以及房室傳導阻滯也在一些此類患者中發現；QT延長在過去很長時間被認為有家族遺傳性，直到最近其在基因學上才得以闡明，7個突變的基因位點被確認，三種導致心律失常的基因型包括LQT1(42%)、LQT2(45%)、LQT3(8%)[29-30]。

2.7.3獲得性LQTS 獲得性LQTS常常是電解質失衡以及藥物治療導致的。細胞內的鉀離子和鎂離子缺乏延長的心肌復極，臨床上被認為是低鉀血癥、低鎂血癥和QT間期進行性延長。

2.7.4短QT 最近，QTc間期<360 ms(典型的<300 ms)的患者被發現存在由于心室纖顫導致的猝死的高危險性，這種情況現在被稱為先天性SQTS。這類患者常有持續性或陣發性心房顫動(24%)。5個基因位點的突變被發現可導致SQTS。在SQTS中，奎尼丁能有效地延長QT間期，使QT間期能隨R-R間期的改變而協調，減少心臟事件的發生。

2.7.5Brugada綜合征 1992年，Brugada綜合征被定義為是在心臟結構正常伴隨心電圖右心室傳導阻滯的、由于特發性心室纖顫導致的一系列包括昏厥發作和(或)猝死的疾病。1998年，基因學研究發現其與一心臟鈉離子通道的基因突變相關，與能編碼心臟離子通道中α亞基的SCN5A基因上的突變有關，導致通道功能損傷。然而在Brugada綜合征中，SCN5A基因受影響的比例<30%。盡管其為常染色體遺傳模式，但臨床資料顯示男女比例為8∶1。流行病學中，其世界范圍內的發生率為0.1%，但在東南亞這個數值為3%[31-34]。

2.7.6兒茶酚胺型多態性室性心動過速 也被稱為家族性多態性室性心動過速，是一種罕見的以伴有連續性QRS波形態改變的疾病。與尖端扭轉型室性心動過速不同，在兒茶酚胺型多態性室性心動過速中，QT間期的基線是正常的。心律失常在兒童時期出現典型表現。常見的癥狀包括昏厥、室性心動過速(一般為非持續性)或心室纖顫。在運動、注射異丙腎上腺素后、精神緊張導致腎上腺素激增等情況下容易出現，報道過的病例有30%是心臟結構正常的家族性的，與鈣釋放通道基因突變有關。最近有報道認為，兒茶酚胺型多態性室性心動過速在突變中編碼錨蛋白B[35-36]。

3 小 結

在過去的30多年中，對SCD的理解和治療分析方面已經取得了革命性的進展。終末性心律失常的結構以及電生理機制也已經被闡明。一系列的基因突變及基因多態性因素也得到確定，進一步加深了對離子通道結構和功能的理解。同時，基于對抗心律失常藥物帶來的危害性得到一系列隨機試驗的確證，除顫器植入術的有效性及優勢使其逐漸成為預防SCD的重要措施而將得到進一步推廣。正因為大部分SCD的發生不會表現出典型先兆特征，目前預防SCD發生的最大挑戰仍然是準確地鑒別出存在SCD風險的患者，從而做好基礎的預防。

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