急性腦梗死靜脈溶栓療效的影響因素

焦臣澤(綜述)，吳曉球，鄧 可(審校)

(1.南華大學醫學院，湖南 衡陽 421000； 2.岳陽市二人民醫院神經內科,湖南 岳陽 414000)

急性腦梗死是由于腦部血管的急性閉塞而導致腦組織缺血壞死而導致的相應神經功能缺損的疾病。為了獲得理想的療效，必須設法在缺血腦組織出現不可逆損害之前，盡早消除血栓，使閉塞的血管再通，及時恢復供血。目前認為，恢復缺血腦組織血流最有效的辦法是早期溶栓治療，急性腦梗死早期給予溶栓治療，能迅速暢通閉塞的腦血管，縮小腦梗死面積。為提高靜脈溶栓的有效性和安全性，了解急性腦梗死靜脈溶栓治療的影響因素則至關重要。急性腦梗死靜脈溶栓療效的影響因素很多，現就目前學者關注較多的因素總結如下。

1 溶栓時機

美國國立神經病和卒中研究所的研究首次證實，急性腦梗死起病3 h內使用重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue-plasminogen activator，rt-PA)進行靜脈溶栓是治療急性腦梗死的有效方法[1]。但是，能夠在發病3 h內入院的急性腦梗死患者只占少數，所以延長靜脈溶栓時間窗勢在必行，德國海德堡大學的Hacke等[2]證實急性腦梗死起病后3～4.5 h給予rt-PA溶栓，可以使患者獲益，同時最近美國關于靜脈應用rt-PA的指南也支持上述觀點[3]。在2010年的溶栓匯總分析顯示，基于臨床和平掃CT選擇的急性腦梗死患者，rt-PA靜脈溶栓對于超過4.5 h的患者，其死亡和腦實質出血的危險性增加[4]。急性腦梗死發病6 h內靜脈rt-PA溶栓最大規模的國際多中心、隨機對照、開放、盲法、評估終點事件的國際卒中研究已揭曉，該研究納入3035例急性腦梗死患者，其中溶栓組1515例，安慰劑1520例，溶栓組相比安慰劑組，6個月后無殘障存活的差異無統計學意義，6個月生存及良好預后明顯增高；癥狀性顱內出血顯著增加，7 d內的病死率顯著增高，但7 d至6個月的病死率顯著降低，因此6個月時兩組病死率完全一致，進一步分析顯示，發病<3 h使用rt-PA明顯獲益，而>3 h者，獲益差異無統計學意義[5]。值得強調的是,雖然該研究證實腦梗死的溶栓時間窗可以延遲到4.5 h,但這并不意味著醫務人員可以將溶栓推遲至發病后4.5 h再進行。溶栓時間窗延長至4.5 h并不是指獲得了更多的時間,而是為更多的患者爭取了溶栓時機。“越早越好”“時間就是大腦”的基本原則并沒有改變。

2 高 齡

高齡被認為是急性腦梗死靜脈溶栓的禁忌證，但Alexandrov等[6]的一項研究卻有相反的觀點，他們將5817例急性腦梗死患者納入統計范圍，其中rt-PA靜脈溶栓組1585例，安慰劑對照組4232例，有1192例的患者年齡>80歲，研究結果顯示相比對照組，溶栓組的患者3個月后改良的Rankin評分較低(OR=1.39，P<0.0001，95%CI1.26～1.54)，而這種獲益在年輕患者(OR=1.42，P<0.0001，95%CI1.26～1.59)和老年患者(OR=1.34，P=0.002，95%CI1.05～1.70)中是獨立發生的，并且獲益相同，此項研究說明高齡急性腦梗死患者相比年輕患者同樣可在靜脈溶栓中獲益，那么其死亡風險是否會增加同樣值得關注。Willey等[7]將112例年齡>80歲的發病在3 h內的急性腦梗死患者分為兩組，對其中的31例患者進行rt-PA靜脈溶栓治療，通過調整年齡、性別、美國國立衛生研究院神經功能缺損評分(national institute of health stroke scale，NIHSS)后，結果顯示，>80歲的靜脈溶栓患者并不增加病死率(OR=1.2，P<0.05，95%CI0.3～4.3)。既往將年齡>80歲作為靜脈溶栓的禁忌證，高齡確實是可以增加靜脈溶栓失敗的風險，但根據大量的靜脈溶栓經驗，年齡>80歲不應成為靜脈溶栓的禁忌證。目前還未找到任何生物因素能夠解釋靜脈rt-PA溶栓與年齡之間的關系，年齡對于靜脈溶栓效果的影響需要更多的研究去探討。

3 心房顫動

腦栓塞最常見的病因是心房顫動，那么心房顫動如何影響靜脈溶栓還不明確，Kimura等[8]對85例腦梗死患者進行3 h內rt-PA靜脈溶栓，其中心房顫動組44例，無心房顫動組41例，結果心房顫動組無論是7 d的NIHSS還是3個月的改良Rankin量表評分均較無心房顫動組差。心房顫動影響靜脈溶栓早期療效，其可能的解釋是:①與心房顫動有關的腦梗死傾向于發生大血管的閉塞，而靜脈溶栓劑難以使這些大血管的血栓快速溶解，靜脈溶栓早期血管再通率低[9]；②心房顫動是腦梗死靜脈溶栓后癥狀性腦出血的獨立危險因素[10]。但也有研究認為，合并心房顫動并不是rt-PA靜脈溶栓后顱內出血轉換的獨立危險因素[11]。最新的第三次國際卒中試驗研究共納入3035例，其中合并心房顫動者高達909例，合并心房顫動患者接受rt-PA靜脈溶栓后的獲益至少不差于非心房顫動者[5]。心房顫動并不是靜脈溶栓治療的排除標準，但心房顫動給靜脈溶栓治療帶來的影響尚存在爭論，雖然其負面影響可能并不大，但對于心房顫動影響靜脈溶栓療效機制的研究意義深遠。

4 高血壓

靜脈溶栓期間如何控制血壓是神經科醫師面對的重要問題，使其控制在什么水平是最安全的。德國和斯洛伐克的一項研究顯示，靜脈溶栓之前和期間，血壓超標(收縮壓>185 mm Hg 或舒張壓>110 mm Hg)的情況很常見，但無論是血壓超標的頻率或是血壓水平均不能預測腦出血或癥狀性腦出血，血壓超標都是靜脈溶栓的禁忌證，這項研究放寬了靜脈溶栓的入選標準，但卻不能完全放松對溶栓之間和期間的血壓管理，盡量將血壓控制在185/110 mm Hg以下[12]。Butcher等[13]對97例接受rt-PA溶栓治療后的患者進行血壓等監測，其中有顱內出血和無顱內出血的急性腦梗死患者的基線血壓無差異，該研究發現腦實質出血性并發癥與靜脈溶栓后24 h平均動脈壓升高相關。由上可見，在靜脈溶栓前及其過程中血壓水平并不能預測腦出血，在靜脈溶栓后，血壓的升高卻是可以預測顱內出血轉化[5]，但是對于接受靜脈溶栓的患者，積極的血壓監測和控制是必須的，將全程血壓控制在185/110 mm Hg以下可以減少靜脈溶栓后顱內出血的發生。

5 高血糖

急性腦梗死患者靜脈溶栓前存在的高血糖(空腹血糖>6.1 mmol/L或隨機血糖>8.0 mmol/L)對溶栓后的神經功能恢復有不利的影響。有研究顯示,高血糖是癥狀性顱內出血的獨立危險因素[14]，同時Lansberg等[15]發現高血糖是不良臨床預后的危險因素。Alvarez-Sabín等[16]的研究發現，對于梗死面積中等的患者，血糖升高者較血糖正常者的再灌注后梗死灶面積擴大3倍，說明應用rt-PA治療合并高血糖的急性腦梗死患者，早期再灌注風險明顯增加。可見，入院血糖及糖尿病史與溶栓后臨床轉歸情況相關。但是，還需要隨機對照證據確定溶栓時嚴格血糖控制對臨床轉歸的重要性。

6 溶栓前病情

溶栓前腦梗死嚴重程度對溶栓預后的影響已被多個研究證實，溶栓前NIHSS越高，即溶栓前腦梗死越嚴重，溶栓效果越差[17]。對急性腦梗死溶栓安全性檢測觀察研究中影響預后的預測因子的多因素分析發現，溶栓前NIHSS是影響良好恢復的最重要預測因子[12]。那么，對于輕型或癥狀快速改善的急性腦梗死，美國大宗卒中登記資料顯示，輕型或癥狀快速改善的急性腦梗死患者如果不接受rt-PA治療，有近1/3的患者將出現遠期不良結局[18]，提示應重視對該類患者的評估和關注，以篩查可能從溶栓獲益的患者。既往所有溶栓隨機對照研究均將輕型或癥狀快速改善的急性腦梗死(NIHSS<4分)作為排除標準，僅包含少數NIHSS<5分的輕型急性腦梗死患者。溶栓登記研究顯示，NIHSS<5分的患者在3～4.5 h時間窗內接受rt-PA靜脈溶栓后出現包括自發性顱內出血在內的不良預后風險很低[11]。對于嚴重急性腦梗死，the European Cooperative Acute Stroke Study(ECASS-Ⅲ)將NIHSS>25分和大面積梗死早期影像學征象(累計大腦中動脈1/3以上區域)視為嚴重急性腦梗死標準而排除在rt-PA靜脈溶栓的指征之外[2]。然而，針對美國國立神經病和卒中研究所、ECASS-Ⅰ、ECASS-Ⅱ等研究的匯總分析發現即使其基線NIHSS>20分，其溶栓依然獲益，獲益程度并不劣于<20分者。總之，同樣具有溶栓指征的患者，無論是從臨床表現或是頭部影像學改變，病情越輕，溶栓的預后越好，對于輕型或嚴重急性腦梗死，根據患者的具體情況也要給予積極的靜脈溶栓治療。

7 溶栓后早期影像學變化

通過急性腦梗死患者靜脈溶栓后影像學的改變來預測臨床預后逐漸受到重視。Singer等[19]研究發現，靜脈溶栓后顱內出血率的增加伴隨著溶栓前磁共振彌散成像梗死體積的增大，這就說明靜脈溶栓前頭部磁共振影像學的情況同樣可以預測臨床預后。國外最新有報道稱，核磁共振早期的掃描結果、溶栓治療后早期病情的情況是影響溶栓治療效果的獨立因素，早期的磁共振成像損害面積的增長是獨立預測不良溶栓預后的因素，還可能成為一個潛在的預測急性腦梗死溶栓治療后臨床效果的指標[20]。由此可見，靜脈溶栓后早期磁共振梗死體積的增大可以預測遠期較壞的臨床預后，那么通過早期的監測，在發現有梗死體積增大時，可以提前給予某種臨床干預，以逆轉不良臨床預后，這是盡早彌補靜脈溶栓帶來可能的較差臨床預后的較好途徑。

8 肥 胖

有研究將體質量指數≥30 kg/m2定義為肥胖，而將體質量指數<30 kg/m2分為非肥胖，將304例接受rt-PA靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者分為肥胖組和非肥胖組，定義較好預后為改良的Rankin評分是0或1分，結果顯示，肥胖患者比非肥胖患者的較好預后要低，且肥胖患者比非肥胖患者有較高的病死率[21]。肥胖患者接受靜脈溶栓后有較差臨床預后的原因是：①肥胖患者會促進炎癥和血栓形成。肥胖和代謝綜合征有著密切的關系，有研究顯示，有代謝綜合征的患者比沒有的患者大腦中動脈血管再通率更低[22]；②肥胖患者更容易出現住院期間的并發癥，如靜脈血栓栓塞[23]。然而，Hassan等[24]對全美國2002～2009年所有登記的靜脈溶栓患者進行肥胖與靜脈溶栓臨床預后相關性的研究，結果顯示：肥胖患者比非肥胖患者有較低的顱內出血率，同時肥胖患者不但有較低的院內病死率(OR=0.6，P=0.001，95%CI0.5～0.8)，而且還降低了中度到重度的殘疾率(OR=1.2，P=0.03，95%CI1.01～1.3)，認為肥胖患者可能是通過降低靜脈溶栓的顱內出血率來獲得較高的生存率。可見，肥胖對于靜脈溶栓療效的影響目前尚存在爭論，但對于肥胖患者是否可以降低靜脈溶栓后顱內出血的風險需要去驗證，如果確實存在，那么其機制應是關注的重點。

9 其 他

除上述提到的影響靜脈溶栓療效的因素外，仍有凝血因子、吸煙、性別、飲酒、高血壓病史、糖尿病史、溶栓藥物用量等因素對靜脈溶栓的影響尚未闡明，因此在臨床應用過程中應持謹慎態度，并且密切監測接受靜脈溶栓患者的NIHSS。

10 結 語

對急性腦梗死患者，最有效的治療方法是溶栓治療，大量的研究致力于分析靜脈溶栓的影響因素，盡可能提高靜脈溶栓治療的有效率和安全性。通過對影響因素的分析研究，逐漸建立一種全新的個體化的靜脈溶栓納入標準。在以后的臨床實踐和研究中，要高度尋求個體差異，盡可能把急性腦梗死患者的特殊情況區分開來。在盡可能的溶通血管和保證臨床治療效果的基礎上，盡量避免并發癥的發生，這是一個矛盾的問題，但也就是在這個矛盾的運行中找到了個性化的治療，盡可能地給患者解除痛苦。

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