依達拉奉在神經科疾病中的應用

瞿劍峰(綜述)，高志偉(審校)

(1.上海市奉賢區中心醫院神經內科，上海 201499； 2.江蘇省南通大學附屬醫院神經內科，江蘇 南通 226021)

依達拉奉(edaravone,MCI-186)，化學名為3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(3-Methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one)，于2001年在日本上市，作為一種新型的自由基清除劑，能抑制脂氧合酶參與的花生四烯酸代謝，抑制四氧嘧啶誘導的脂質過氧化，刺激前列環素的生成，抑制炎性介質(如白三烯)形成，猝滅中性粒細胞產生H2O2和·OH[1]。其在腦缺血的治療中作用肯定[2]，在其他的神經系統疾病中也有潛在的作用。

1 腦卒中

1.1缺血性腦卒中 依達拉奉自上市以來已被廣泛用于治療缺血性腦卒中。Feng等[3]對包括Cochrane(科克倫)腦卒中登記組和中國卒中試驗登記組在內的三項已完成的試驗和四項待評價的試驗進行分析以明確依達拉奉對急性缺血性卒中的療效和安全性，結果發現每日靜脈滴注依達拉奉60 mg，共14 d，能明顯促進患者神經功能改善，與對照組相比差異顯著。國外的實踐也證明了依達拉奉安全有效[4]。

1.2腦出血 Nakamura等[5]發現,在大鼠腦出血后立即或2 h時經全身給予依達拉奉能減少出血24 h后的腦含水量，減輕腦水腫，改善神經功能缺損；能減輕腦出血引起的嘌呤/脫嘧啶堿基位點和8-羥基-2′-脫氧鳥苷變化，減輕氧化損傷；降低鐵和凝血酶誘導腦損傷。耿直等[6]將58例腦出血患者隨機分為兩組，治療組予以依達拉奉，治療28 d后進行神經功能缺損評分為顯著低于對照組，顯效率和有效率分別為48.3%和86.2%，顯著高于對照組，故認為依達拉奉可促進腦出血患者的神經功能康復。

在腦梗死的治療中，溶栓治療具有舉足輕重的地位，但也會帶來出血轉化的風險。Yagi等[7]對大鼠大腦中動脈短暫閉塞造成缺血/再灌注，予以重組組織型纖溶酶原激活劑及依達拉奉干預，發現依達拉奉能抑制重組組織型纖溶酶原激活劑誘導的腦出血，機制可能是通過抑制人微血管內皮細胞中基質金屬蛋白酶9的表達和核因子κB激活來實現的，依達拉奉有可能使缺血性腦卒中患者應用重組組織型纖溶酶原激活劑進行溶栓治療更安全。由上述可見，依達拉奉具有潛在的治療腦出血的作用。

1.3蛛網膜下腔出血 Gao等[8]將大鼠頸內動脈穿孔制成蛛網膜下腔出血模型，經依達拉奉治療后發現腦組織丙二醛和細胞凋亡相關的胱天蛋白酶3水平降低，超氧化物歧化酶表達增加，神經學評分改善，提示依達拉奉能有效減少蛛網膜下腔出血引起的早期腦損傷的神經元凋亡，防止腦功能喪失。在蛛網膜下腔出血的治療過程中出現腦血管痙攣會導致腦缺血并加重蛛網膜下腔出血的不良預后[9]。最新研究證明，氧合血紅蛋白介導的自由基反應通過激活Rho-激酶而在腦血管痙攣的發病中發揮重要作用，依達拉奉能通過減少Rho-激酶的表達而減少腦血管痙攣的發生[10]。臨床上，陳銳等[11]用依達拉奉治療腦動脈瘤術后患者30例，發生遲發性腦血管痙攣者僅2例，總有效率為93.3%，提示依達拉奉可以用來防治顱內動脈瘤術后遲發性腦血管痙攣。

2 腦和脊髓損傷

2.1創傷性腦損傷 創傷性腦損傷是造成年輕人神經功能障礙的主要原因之一[12]。Wang等[13]研究發現創傷性腦損傷后大鼠海馬CA3區神經元的數量降低，經依達拉奉治療后神經元數量明顯增加，提示其能大大減少神經元丟失，對腦外傷有保護作用，其機制可能如下：減輕氧化應激；減少腦外傷引起的遲發性神經元細胞程序性死亡；抑制星形膠質細胞和小膠質細胞的激活；降低炎性細胞因子的釋放；改善腦水腫及血-腦屏障的通透性，改善神經功能障礙。臨床上，婁曉輝等[14]將60例急性重型顱腦損傷患者隨機分成依達拉奉治療組(n=30)和對照組(n=30)，觀察患者格拉斯哥計分、顱內壓、頭顱CT變化和遠期療效，結果發現依達拉奉可以降低急性重型顱腦外傷患者顱內壓的升高幅度，縮短昏迷時間，降低傷殘率，促進患者神經功能恢復，改善預后。因此，依達拉奉是有望成為治療創傷性腦損傷的藥物。

創傷性腦損傷后引起彌漫性軸索損傷，會導致認知功能障礙，加重社會和家庭的負擔。有研究發現，依達拉奉可通過抑制外傷性軸索損傷和氧化應激來防止腦損傷后記憶障礙的發生[15]。

2.2脊髓損傷 Ozgiray等[16]用重物墜落法制成大鼠脊髓損傷模型，檢測脊髓組織中超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶的活性以及脊髓損傷的總抗氧化能力，結果發現依達拉奉能鈍化脊髓損傷后的氧化應激反應，增強脊髓組織的總抗氧化能力，可能會使脊髓損傷急性期的繼發性神經系統損害最小化。

3 脫髓鞘疾病

多項基礎研究提示，依達拉奉對實驗性自身免疫性腦脊髓炎的大鼠有保護功能[17-18]，能減少細胞凋亡[19]。腎上腺腦白質營養不良是X-連鎖的遺傳性疾病，主要表現為大腦白質廣泛脫髓鞘。Kawashima等[20]第一次將依達拉奉用于治療腎上腺腦白質營養不良，發現腦脊液中的Diacron-反應性氧代謝物急劇下降，經體感誘發電位測定發現神經元的傳導時間縮短，但停用后癥狀又逐漸出現，證明依達拉奉能有效改善腎上腺腦白質營養不良的癥狀，但尚需要進一步更正式的評估。

4 神經退行性及變性病變

4.1阿爾茨海默病 Yan等[21]用神經母細胞瘤N2a制成體外阿爾茨海默病模型。與N2a/Wt細胞相比，N2a/Swe.Δ9細胞活力降低，細胞凋亡和氧化應激增加，線粒體膜電位降低；依達拉奉卻能逆轉這種情況，通過降低Bax/Bcl-2比值，釋放細胞色素C，抑制胱天蛋白酶3活化，從而抑制N2a/Swe.Δ9細胞中的線粒體依賴性凋亡途徑，這提示依達拉奉能保護神經，有可能成為潛在的補充治療阿爾茨海默病的手段。

4.2帕金森病 Yuan等[22]用6-羥多巴胺誘導建立帕金森病模型，經體外研究表明，依達拉奉以劑量相關方式顯著改善酪氨酸羥化酶陽性神經元的生存數、減少細胞凋亡，證明依達拉奉的神經保護作用可能是通過抑制自由基表達來而抗凋亡的;在體內研究表明，與6-羥多巴胺損傷后24 h再給藥相比，在損傷后30 min給予依達拉奉能顯著減少安非他明導致的大鼠轉圈,依達拉奉組大鼠紋狀體和黑質內酪氨酸羥化酶陽性神經纖維的存活量明顯多于對照組，提示其對黑質紋狀體多巴胺能系統可能會產生神經保護作用，早期給予高濃度依達拉奉，其神經保護作用是很突出的。

4.3肌萎縮側索硬化癥 肌萎縮側索硬化癥是一種累及上、下運動神經元的神經變性疾病，具有漸進性、破壞性，最后因呼吸衰竭而死亡，目前尚無有效的治療手段。日本2006年公布了依達拉奉治療肌萎縮側索硬化癥的Ⅱ期臨床試驗結果[23]，對20例肌萎縮側索硬化癥患者經依達拉奉間歇規則治療，6個月時肌萎縮側索硬化癥功能評分量表評分下降，顯著小于依達拉奉治療前6個月的評分；至觀察期結束，絕大多數患者腦脊液中3硝基酪氨酸(一種氧化應激的標志物)減少到接近檢測不到的水平，表明依達拉奉可能通過減少氧化應激而延緩肌萎縮側索硬化癥患者運動障礙的進展。而進一步的有利證據需等到Ⅲ期臨床試驗結果公布。

5 癲 癇

Kamida等[24]用鹽酸匹羅卡品致癇大鼠造成癲癇持續狀態，在制模前30 min預先給予依達拉奉1～30 mg/kg不等，記錄至少3 d 的發病情況和病死率，比較各組海馬區細胞的缺失和一氧化氮合酶的免疫反應，結果發現1 mg/kg依達拉奉能明顯阻止癲癇持續狀態后大鼠海馬區細胞的缺失，同時更容易誘發癲癇持續狀態；高劑量的依達拉奉并不能誘發癲癇持續狀態，但有增加病死率的趨勢；其神經保護作用可能與誘導型一氧化氮合酶的降低有關，而低劑量藥物誘發癲癇持續狀態則可能與一氧化氮的內源性抗癲癇作用被阻止有關。

6 顱神經及周圍神經病變

Takeda等[25]中斷豚鼠巖動脈引起實驗性面癱，發現巖動脈中斷后立即注射依達拉奉能顯著降低注射同側面神經的活性氧類，減緩缺血性面癱的進展，巖動脈中斷后第2日注射依達拉奉，也能降低面癱發病率。Iida等[26]在大鼠周圍神經缺血/再灌注損傷實驗中發現第7日時依達拉奉組的神經學和電生理參數比對照組明顯改善，但第14日就無差別了，第21日出現了持久性水腫和神經纖維變性，提示依達拉奉在早期再灌注期間是有效的，但長期慢性抑制活性氧類對缺血/再灌注損傷后的神經再生可能是有害的，需要進一步研究以確定依達拉奉的長期影響。

7 神經病理痛

有研究發現在脊神經結扎成的大鼠神經病理性痛模型中，預先給予依達拉奉對脊神經結扎大鼠的慢性疼痛具有鎮痛效果，但在脊神經結扎手術后的第3日再給予依達拉奉則不能扭轉既定的疼痛，只能產生輕微的止痛效果，其機制可能與依達拉奉預處理后抑制H2O2引起的背根神經節神經元去極化有關[27]。廖興志等[28]也發現依達拉奉可能通過降低脊髓和背根神經節中磷酸化c-Jun氨基端激酶的水平而抑制脊神經結扎引起的痛敏現象，產生鎮痛作用。

8 各種腦病

Maeda等[29]用依達拉奉治療1例32歲女性線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和腦卒中樣發作患者，有效地防止了急性期病情的進展，推測線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和腦卒中樣發作可能通過氧化應激釋放自由基誘導線粒體功能障礙，而依達拉奉通過清除自由基，最大限度地減少線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作患者卒中樣發作后神經功能缺損。Yokoo等[30]發現敗血癥導致腦內還原型輔酶Ⅱ氧化酶的活性增加，誘導型一氧化氮合酶上調，導致血腦屏障完整性的損失，神經元嚴重變性，但這些組織病理改變能被依達拉奉阻止，提示依達拉奉具有治療膿毒性腦病的潛力。在一氧化碳中毒遲發型腦病中，依達拉奉也顯示出其預防和治療效果[31]。

9 結 語

依達拉奉作為一種新型的自由基清除劑，顯示出了對自由基損傷毒性的強大抑制作用，可以清除羥基基團，抑制脂質過氧化，抑制各種細胞的氧化損傷，抑制遲發性神經元死亡，對缺血性腦血管病的治療效果確切，能明顯改善神經功能及預后，對出血性腦卒中以及慢性退行性疾病、周圍神經病變、各種腦病等神經科的其他疾病也顯示出一定的作用和潛力。神經科以外的領域應用依達拉奉的報道也有見到。盡管目前的研究大部分仍停留在基礎研究上，但隨著對依達拉奉應用的不斷探索，它的作用機制將更明了，臨床應用的前景更寬廣。

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