丹參水溶性成分間相互轉化及相互作用研究進展

張洪超，李 偉,馬曉慧(綜述),楊 勁(審校)

(1.中國藥科大學藥代研究中心,南京 210009; 2.天津天士力研究院藥理毒理所,天津 300410)

丹參為唇形科鼠尾草屬植物丹參的干燥根及根莖，是我國應用較廣泛的一味傳統中藥。丹參具有廣泛的藥理活性，以擴張血管，活血化瘀，改善微循環為主，臨床常用于治療冠心病心絞痛[1]。丹參的化學成分分為脂溶性和水溶性兩部分，水溶性成分主要為酚酸類化合物，主要包括丹參素、咖啡酸、原兒茶醛、紫草酸和迷迭香酸以及丹酚酸A、B、C、D、E、F、G等[2]。最早發現的丹參素為β-3，4-二羥苯乳酸，是各種丹酚酸的基本化學結構。丹參水溶性成分的藥理活性主要表現為改善微循環、抗氧化、抗血栓、促進組織修復等[3]。近年來丹參的水溶性酚酸類化合物受到醫藥學家的極大重視，證明其為治療心血管疾病的主要藥效物質基礎。研究丹參水溶性成分在水溶液中的降解反應以及在體內外的代謝過程，分析各成分間的相互影響，能為丹參及其制劑質控指標成分確定的合理性提供理論依據。

1 降解反應

由于丹參水溶性成分多數是由丹參素和咖啡酸通過酯鍵縮合而成，如迷迭香酸為丹參素與一分子咖啡酸結合而成，丹酚酸A為丹參素與兩分子咖啡酸縮合而成，丹酚酸B為三分子丹參素與一分子咖啡酸縮合而成，酯鍵的存在決定了丹參水溶性成分在水溶液中的不穩定，易降解和被氧化。

毛聲俊等[4]發現在加溫加速試驗條件下，丹參素對照品的含量降低，而丹參注射液中的丹參素含量反而增高，從而推測丹參素是丹酚酸類物質的降解產物之一。徐德然等[5]研究了丹參中丹參素的來源，發現丹參素并非丹參的固有成分，在丹參煎煮過程中，丹參素的含量隨時間的增加而增加，而丹酚酸B隨煎煮時間增加而減少，丹酚酸A和迷迭香酸的含量沒有明顯變化，進一步推測丹參素是丹酚酸B的降解產物。

郭永學[6]用高效液相色譜法制備了丹酚酸B的降解產物并進行了結構鑒定，發現丹酚酸B的主要降解途徑是酯水解和苯并呋喃開環，丹參素和紫草酸是主要水解產物，原兒茶醛是氧化產物，丹酚酸E是苯并呋喃開環產物。Xu等[7]利用核磁共振法和液相色譜-質譜聯用技術法研究了丹酚酸A在加熱條件下的6個降解產物，鑒定出丹酚酸C和異丹酚酸C為丹酚酸A脫氫反應的產物。鄭辛甜[8]也證實丹酚酸C、異丹酚酸C是丹酚酸A的主要降解產物。

結合以上文獻可以看出，丹參水溶性成分間在水溶液中存在轉化關系，丹酚酸B及丹酚酸A在水溶液中不穩定，能夠降解成丹參素、原兒茶醛或丹酚酸C等小分子物質。

2 代謝反應

丹參水溶性成分的生物利用度普遍較低，丹酚酸B在大鼠和犬體內的生物利用度分別為2.3%和1.07%[9-10]，由于藥物在體內的降解和代謝是影響藥物生物利用度的主要因素之一，提示丹參水溶性成分在機體內發生了代謝轉化。

Zhang等[11]給大鼠灌服200 mg/kg的丹參總酚酸，24 h后利用高效液相色譜法和液相色譜-質譜聯用技術法對尿液和糞便中總酚酸和代謝產物進行了研究，發現尿液中有5個代謝物，糞便中幾乎沒有。研究者還推斷可能的代謝途徑，丹酚酸B首先代謝轉化為丹參素及咖啡酸，咖啡酸進一步發生甲基化代謝成阿魏酸和異阿魏酸，阿魏酸和異阿魏酸進一步甲基化成甲基化阿魏酸。萬仁忠等[12]建立了同時測定大鼠血漿中丹酚酸B及其主要代謝產物丹參素的液相色譜-串聯質譜法，結果顯示，給大鼠口服給予丹酚酸B后，迅速吸收并逐漸轉化為丹參素，丹酚酸B和丹參素的藥-時曲線下面積(AUC0～t)分別為(21.83±5.00)、(6.50±0.83) μg/(min·L)。

Baba等[13-14]研究了迷迭香酸在人體和大鼠體內的代謝過程。大鼠灌胃迷迭香酸后，血漿和尿液中的代謝產物主要以迷迭香酸、甲基化迷迭香酸和香豆酸為主，此外尿液中還檢測到咖啡酸和阿魏酸。表明迷迭香酸可在大鼠體內發生酯鍵水解或脫羥基反應。人服用紫蘇提取物后，在血漿中也檢測到阿魏酸，尿液中能夠檢測到阿魏酸和咖啡酸。推測迷迭香酸在大鼠和人體內被降解，產生多種小分子的代謝產物，如香豆酸、咖啡酸及阿魏酸等，迅速分泌至尿液中。

Konishi等[15]利用Caco-2細胞模型對迷迭香酸的降解機制進行了研究，發現迷迭香酸不易被黏膜酯酶水解，主要是被腸道微生物代謝為羥基苯丙酸及香豆酸。有研究者發現，迷迭香酸在人工腸液和腸內容物培養中產生2個主要代謝產物，應用液相色譜-質譜聯用方法推測代謝物分別為丹參素和咖啡酸[16]。

綜合以上文獻可以發現，丹參的某些水溶性成分間在體內也存在轉化關系，在丹酚酸B和迷迭香酸的血漿及尿液中能夠檢測到丹參素或咖啡酸、阿魏酸等小分子物質。Konishi等[15]和孫士豐[16]的研究表明，迷迭香酸可能在腸道被降解產生小分子丹酚酸。

3 相互作用

中藥具有多成分、多途徑、多靶點協同作用的特點，現代中藥的藥動學研究越來越重視中藥各成分間的相互作用。丹參水溶性成分間存在拮抗或促進作用，這將影響到某些成分的體內動力學過程。

王娟等[17]對大鼠分別靜脈給予丹參素鈉和丹參注射液，利用高效液相色譜法測定大鼠血漿丹參素的濃度，發現注射液組的血藥濃度和消除半衰期(t1/2)顯著低于單體組，與單體組比，注射液組清除率為1.5倍，AUC僅為3/5，表明丹參注射液中共存成分可加快丹參素的分布和消除。有研究者運用外加法探討了丹參素注射液中丹酚酸B對丹參素的影響機制，給大鼠分別靜脈注射丹參注射液以及丹參注射液外加丹酚酸B后，發現在丹參注射液中外加丹酚酸B能顯著增加丹參素在大鼠血漿中的暴露程度，而在丹參素中外加丹酚酸B對丹參素的藥動學行為卻無明顯影響，此外，研究者還進行了組織分布和尿液排泄的研究，推測加入丹酚酸B后，能夠減少丹參素在腎的分布和在尿液中的排泄，從而增加丹參素在血漿中的暴露量[18]。

宋敏等[19]給大鼠分別灌服丹酚酸B單體和含有相同劑量有效成分的丹參水溶性提取物后，比較兩種給藥方式的藥動學差異，發現丹參水溶性提取物中的其他成分促進丹酚酸B的吸收，并使其在體內的消除減慢。

Chang等[20]研究了丹參幾種水溶性成分的相互作用，給大鼠靜脈注射丹參注射液并分別外加丹參素、原兒茶醛、丹酚酸A、丹酚酸B，對照組只靜脈注射丹參注射液，與對照組比較，丹參素和丹酚酸B的藥動學明顯受其他幾種成分的影響，AUC0-∞分別增加45.1%、52.1%，清除率分別降低29.6%、27.1%，消除半衰期分別降低22.0%、19.6%。

由此可見，丹參水溶性成分中，其他成分能加快丹參素的分布和消除，其中丹酚酸B能顯著增加丹參素在大鼠血漿中的暴露程度。此外，丹參水溶性提取物中的其他成分促進丹酚酸B的吸收，并使其在體內的消除減慢。

4 小 結

丹參水溶性成分具有相類似的母核結構，在水溶液和體內會發生一系列的代謝轉化，丹酚酸B、迷迭香酸主要降解為丹參素、咖啡酸和阿魏酸等小分子物質。此外，丹參水溶性成分會影響丹參素和丹酚酸B在體內的吸收和消除。中藥具有多組分，多靶點的作用特點，而傳統的質控指標成分是選取其中某一種有效成分，這種做法具有一定的片面性，不能表征中藥的整體藥動學行為。在今后的研究工作中，應加強對中藥有效成分組的研究，揭示各類結構相似，活性相近的成分對整體藥動學和藥效學的權重貢獻，建立多指標指控模式。通過進一步完善中藥的質量標準，能夠提高藥物臨床使用的安全性、有效性，對提高中藥的國際地位具有重大意義。

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