中藥新藥開(kāi)發(fā)中應(yīng)注意的問(wèn)題研究

尚慧杰

(鄭州澍青醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校，河南 鄭州 450064)

隨著全球醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，我國(guó)醫(yī)藥事業(yè)面臨巨大的挑戰(zhàn)，特別是中藥及天然藥物的研究開(kāi)發(fā)遇到前所未有的機(jī)遇。近年來(lái)，國(guó)際上對(duì)傳統(tǒng)醫(yī)藥表現(xiàn)出較濃厚的興趣，主要是緣于化學(xué)合成藥研制開(kāi)發(fā)的成本越來(lái)越高，而中藥及天然藥物是一個(gè)充滿變數(shù)和機(jī)遇的天然化學(xué)成分庫(kù)，可從中篩選出有價(jià)值的先導(dǎo)化合物，以此為基礎(chǔ)開(kāi)展中藥新藥的合成或半合成研究，已成為當(dāng)今化學(xué)藥品投資的熱點(diǎn)。

1 國(guó)內(nèi)外中藥新藥研發(fā)現(xiàn)狀

目前中藥新藥研發(fā)是國(guó)際醫(yī)藥行業(yè)的熱門(mén)研究方向，每年國(guó)際市場(chǎng)中藥材及其制品(包括保健品等)的交易額超過(guò)300億美元，且每年以20%的速度遞增。西歐和日本都是非常重視中草藥研究開(kāi)發(fā)的國(guó)家，德國(guó)有調(diào)查表明:78%的德國(guó)婦女服用過(guò)草藥，其中半數(shù)已學(xué)會(huì)選用一般植物藥用于自身初級(jí)保健。德國(guó)瓦格兄弟公司是德國(guó)著名的制備植物藥制劑的廠家，1995年其植物藥復(fù)方制劑產(chǎn)品已達(dá)188種，另外比較知名熱銷的產(chǎn)品如Schwabe公司的銀杏葉制劑“泰波寧”(Tebonine)用于心腦血管病等。日本從1960年起大約用了15年時(shí)間完成了漢方藥制劑生產(chǎn)的規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化過(guò)程，使其漢方藥產(chǎn)業(yè)蓬勃發(fā)展，自1976年開(kāi)始，有210種以上漢方制劑逐步納入日本的國(guó)民健康保險(xiǎn)體系，漢方藥最高年產(chǎn)值的1992年，產(chǎn)值突破1800億日元。

我國(guó)的中藥新藥研究開(kāi)發(fā)逐漸走上科學(xué)規(guī)范化、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化和法制化的軌道。從優(yōu)質(zhì)中藥材規(guī)范化生產(chǎn)技術(shù)體系的建立、中成藥優(yōu)良品種的現(xiàn)代化、國(guó)際化研究、中藥新劑型現(xiàn)代化研究，到生產(chǎn)技術(shù)及工藝工程化研究、超微粉碎技術(shù)、超臨界二氧化碳萃取技術(shù)等中成藥生產(chǎn)技術(shù)的研究，以及典型中成藥設(shè)備的應(yīng)用研究等，都已成為中藥研發(fā)人員重點(diǎn)研究的方面。

2 中藥開(kāi)發(fā)中應(yīng)當(dāng)注意的幾個(gè)問(wèn)題

2.1 創(chuàng)新型一、二類新藥研發(fā)

我國(guó)目前新藥已取得很高的經(jīng)濟(jì)效益，占整個(gè)藥品銷售額10%以上，利潤(rùn)大約在20%以上。但和高收益不一致的是，我國(guó)的中藥新藥研發(fā)水平還處于較低階段，偏重于第三類、第四類新藥的多相重復(fù)研制，比例高達(dá)80%，而一類、二類新藥僅占18%左右，忽視了新藥的創(chuàng)新、基礎(chǔ)研究及科研水平的提高。但我國(guó)中藥新藥的發(fā)展已受到世界矚目。天津天士力集團(tuán)有限公司研發(fā)的復(fù)方丹參滴丸獲得FDA認(rèn)可，豁免I期臨床實(shí)驗(yàn)，于2007年啟動(dòng)臨床二期，并于2009年12月，成功完成二期臨床研究，成為我國(guó)第一例圓滿完成美國(guó)FDA II期臨床實(shí)驗(yàn)確證其安全、有效的中成藥。截至目前我國(guó)已有4種中藥在美國(guó)申報(bào)注冊(cè)新藥，如果成功，將改變中藥在美國(guó)只能以功能性食品銷售的局面，并為中國(guó)藥廠增加每年至少4億美元的銷量。這些歷史性突破，將會(huì)鼓勵(lì)更多的優(yōu)勢(shì)中藥品種以藥品身份進(jìn)入歐美主流醫(yī)藥市場(chǎng)。

2.2 中藥古方、驗(yàn)方篩選

我國(guó)幅員遼闊，地跨寒、溫、熱三帶，地形復(fù)雜，氣候多樣，擁有中醫(yī)藥這個(gè)巨大的寶庫(kù)，歷朝名醫(yī)甚多，留下數(shù)以萬(wàn)計(jì)的經(jīng)方，但質(zhì)量參差不齊。我們應(yīng)加強(qiáng)研究，正確篩選，留精華棄糟粕，并盡快以知識(shí)產(chǎn)權(quán)的方式將有價(jià)值的處方保護(hù)起來(lái)。如2006年12月，中藥復(fù)方新藥開(kāi)發(fā)國(guó)家工程研究中心成立，旨在挖掘傳統(tǒng)古方和臨床驗(yàn)方、天然藥物篩選等的礎(chǔ)上，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段，研發(fā)療效突出、劑型合理、具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的中藥復(fù)方新藥，為中藥產(chǎn)業(yè)的現(xiàn)代化提供支撐。2011年8月，甘肅省衛(wèi)生廳啟動(dòng)中醫(yī)藥“杏林覓寶”活動(dòng)，目的就是對(duì)民間有價(jià)值的古籍古方、單驗(yàn)方進(jìn)行挖掘整理、篩選評(píng)價(jià)和推廣應(yīng)用。千百年來(lái)根據(jù)辨證施治、立方遣藥的原則形成的古方、驗(yàn)方療效確切，成為新藥研發(fā)的前提和基礎(chǔ)，是我國(guó)的巨大優(yōu)勢(shì)。如陳竺教授等對(duì)民間治療淋巴結(jié)核等有效的驗(yàn)方(含砒霜、輕粉、蟾酥)逐一篩選，從復(fù)方到單味砒霜，又到純?nèi)趸椋K于研制成功“以毒攻毒”的“癌靈一號(hào)”注射液，創(chuàng)造了白血病臨床治療的“人間奇跡”[1]。

2.3 中藥復(fù)方中有效成分篩析

每一味中藥都是復(fù)雜的體系。復(fù)方中多種化學(xué)成分常共有臨床療效，甚至具有雙向調(diào)節(jié)作用，很難確定某一化學(xué)成分為唯一有效成分，或某一味藥材為唯一有效藥材。為控制中藥制劑質(zhì)量的穩(wěn)定性，應(yīng)以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，按君、臣、佐、使建立復(fù)方量效關(guān)系，對(duì)有效部位中主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)或主要藥效物質(zhì)群進(jìn)行研究，運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)對(duì)其中一些具有生理活性的主要化學(xué)成分，作為有效或指標(biāo)成分，建立含量測(cè)定項(xiàng)目，評(píng)價(jià)藥物的內(nèi)在質(zhì)量，定量監(jiān)測(cè)中藥制劑質(zhì)量是否達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，是否穩(wěn)定。在復(fù)雜的體系中判別出有效成分或有效分子群，這些基礎(chǔ)研究問(wèn)題的解決，將有利于加快中藥現(xiàn)代化的進(jìn)程，有利于深入探討中醫(yī)藥理論的科學(xué)性，有利于以中藥的研究方式來(lái)領(lǐng)導(dǎo)世界天然藥物研究的方向。如直接實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)技術(shù)，以中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論為出發(fā)點(diǎn)，研究對(duì)象為確有臨床療效的中藥復(fù)方，加以結(jié)合中藥學(xué)、中藥藥理學(xué)等知識(shí)，將多種復(fù)方中藥物的用量變化作為衡量其作用變化的核心，以直接實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的計(jì)算機(jī)軟件，以全方藥物為篩選范圍，從中選出具有代表性的實(shí)驗(yàn)點(diǎn)進(jìn)行相關(guān)藥理實(shí)驗(yàn)，在規(guī)定的實(shí)驗(yàn)域內(nèi)隨機(jī)模擬取點(diǎn)，結(jié)合藥效實(shí)驗(yàn)，經(jīng)分析、整合、比較、評(píng)價(jià)等操作，最終確定“最優(yōu)”復(fù)方，實(shí)現(xiàn)以較少的實(shí)驗(yàn)組次對(duì)有效中藥復(fù)方的全方藥物篩選及優(yōu)化。

2.4 二次開(kāi)發(fā)，尋找先導(dǎo)化合物

在對(duì)中藥的徹底研究中，我們繼續(xù)進(jìn)行二次開(kāi)發(fā)，尋找先導(dǎo)化合物，如從菊科植物黃花蒿中分離有效成分青蒿素，是新型結(jié)構(gòu)的抗瘧藥，并進(jìn)行大量結(jié)構(gòu)改造工作，提高抗瘧效價(jià);從葫蘆科植物瓜蔞中提取天花粉蛋白，其注射液用于終止早期及中期妊娠等;這些用藥引起了廣泛注意，已被國(guó)際認(rèn)可。需要強(qiáng)調(diào)的是:從中藥或中藥復(fù)方 ——這個(gè)臨床已證明有效的“東西”中去尋找“誰(shuí)”更有效，要比許多發(fā)達(dá)國(guó)家那樣毫無(wú)目的地廣篩發(fā)現(xiàn)新藥的概率和機(jī)會(huì)大很多[3]，[4]。

2.5 中藥測(cè)試分析方法的現(xiàn)代化保障

作為提高中藥新藥研制水平的基礎(chǔ)保障，測(cè)試分析方法的現(xiàn)代化是永恒話題。我國(guó)分析檢測(cè)中藥及其制劑一直是以TLC、HPLC等為主，這些方法手段提供的參數(shù)如 Rf值、tR值等都不是絕對(duì)的，不能作為標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)。從目前分析儀器的發(fā)展趨勢(shì)來(lái)看，GC-MS、LC-MS、ICP-MS、ICP-AES 等這些聯(lián)用技術(shù)將會(huì)逐漸替代獨(dú)立的分離和分析儀器。電噴霧(ESI)或離子噴霧技術(shù)以及近期發(fā)展起來(lái)的大氣壓離化技術(shù)在指紋鑒定的角度遠(yuǎn)比色譜優(yōu)越，容易建立標(biāo)準(zhǔn)譜圖庫(kù);此外，超臨界色譜(SFC)和速逆流色譜(HSCCC)在中藥分析中亦頗為有用[5]。

3 結(jié)語(yǔ)

中藥是中華民族獨(dú)具特色和擁有國(guó)際領(lǐng)先地位的藥物研究領(lǐng)域，我國(guó)應(yīng)加大研究、創(chuàng)新力度，以中醫(yī)藥理論和經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的方法，走國(guó)際化規(guī)范道路，讓中藥在現(xiàn)代化生活中放射出璀璨光芒。

[1]張力平.新世紀(jì)中藥新藥研究開(kāi)發(fā)的現(xiàn)狀及思考[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2008，3(15):208-209.

[2]王智民，肖詩(shī)鷹.對(duì)現(xiàn)代中藥研究開(kāi)發(fā)的幾點(diǎn)看法[J].中國(guó)中藥雜志，2000，4(25):244.

[3]侯永芳，韻海霞，熊增芳，等.中藥新藥的開(kāi)發(fā)[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2007，21(13):117-118.

[4]王智民.現(xiàn)代中藥的化學(xué)研究方法[J].中國(guó)中藥雜志，2000，25(2):70.

[5]趙素艷.中藥新藥研究及開(kāi)發(fā)的思路與方法探討[J].航空航天醫(yī)藥，2007，18(3):184-185.