右美托咪定聯(lián)合超低劑量納洛酮預(yù)防瑞芬太尼麻醉誘發(fā)術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏的臨床研究*

王智鈞譚素云肖圣華劉永宏韓全國(guó)盧釗楷

右美托咪定聯(lián)合超低劑量納洛酮預(yù)防瑞芬太尼麻醉誘發(fā)術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏的臨床研究*

王智鈞①譚素云①肖圣華①劉永宏①韓全國(guó)①盧釗楷①

目的：研究右美托咪定聯(lián)合超低劑量納洛酮對(duì)預(yù)防瑞芬太尼復(fù)合麻醉患者術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏的效果。方法：選取60例擇期行鼻內(nèi)鏡下鼻竇手術(shù)的女性患者，ASAI或Ⅱ級(jí)，按隨機(jī)數(shù)字表法分為瑞芬太尼組（R組）、瑞芬太尼聯(lián)合右美托咪定組（RD組）、瑞芬太尼聯(lián)合右美托咪定+納洛酮微泵注入組（RD+N組），每組各20例。三組患者均應(yīng)用瑞芬太尼0.1～0.3 μg/（kg·min）復(fù)合丙泊酚4～12 mg/（kg·h）微泵注入。根據(jù)手術(shù)需要和血流動(dòng)力學(xué)調(diào)整注入速度。RD組：全麻插管后靜脈泵注右美托咪定0.6 μg/kg，15 min后改為0.4 μg/（kg·h）。RD+N組，在RD組基礎(chǔ)上，聯(lián)合納洛酮0.1 μg/（kg·h）微泵注入至手術(shù)結(jié)束。R組靜脈泵入等量生理鹽水。記錄手術(shù)時(shí)間、拔管時(shí)間，拔管即刻進(jìn)行OAA/S評(píng)分，術(shù)后15、30 min、l、2、4、12 h VAS評(píng)分。結(jié)果：RD+N組各時(shí)段VAS評(píng)分均明顯減少，拔管時(shí)間更早，OAA/S評(píng)分更低，并發(fā)癥更少，與其他兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：右美托咪定聯(lián)合超低劑量納洛酮能有效預(yù)防瑞芬太尼麻醉術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏，并可縮短復(fù)蘇時(shí)間，獲得良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛，兩者合用可并可減少惡心、嘔吐、寒戰(zhàn)等并發(fā)癥發(fā)生。

右美托咪定； 超低劑量納洛酮； 瑞芬太尼； 痛覺(jué)過(guò)敏

瑞芬太尼是μ阿片受體激動(dòng)藥，是一種起效快、持續(xù)輸注無(wú)蓄積、恢復(fù)迅速，代謝不依賴(lài)肝腎、安全性高的新一代短效阿片類(lèi)藥物，使常規(guī)手術(shù)的麻醉更容易管理，常與丙泊酚復(fù)合麻醉，使術(shù)中循環(huán)更穩(wěn)定，臨床麻醉的安全性得到提高，并發(fā)癥少[1-2]。但在大劑量或長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用后易誘發(fā)痛覺(jué)過(guò)敏[3-4]，因疼痛恢復(fù)早而致蘇醒期躁動(dòng)，其誘發(fā)術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏的作用遠(yuǎn)較其他阿片類(lèi)藥物強(qiáng)[5-6]。瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺(jué)過(guò)敏是一個(gè)多因子、多通道共同作用的結(jié)果，其機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜。研究者在不同層面對(duì)RIH機(jī)制進(jìn)行了研究，包括從阿片耐受、受體學(xué)說(shuō)和趨化因子等方面。如何預(yù)防瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺(jué)過(guò)敏成為迫切解決的問(wèn)題。右美托咪定是一種高效和高選擇性的α2腎上腺素能受體激動(dòng)藥，它除了具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抑制交感神經(jīng)活動(dòng)的作用外，還具有較強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用。納洛酮是一種純?chǔ)淌荏w拮抗劑，超低劑量納洛酮可減輕阿片類(lèi)藥物所產(chǎn)生的不良反應(yīng)及其耐受和依賴(lài)[7]。本研究擬評(píng)價(jià)右美托咪定聯(lián)合超低劑量納洛酮對(duì)預(yù)防瑞芬太尼復(fù)合麻醉患者術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏的效果。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年7月-2014年7月本院耳鼻喉科收治的擇期行鼻內(nèi)鏡下鼻竇手術(shù)的女性患者60例，ASAI或Ⅱ級(jí)，年齡16～65歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)酗酒或藥物成癮史，無(wú)精神疾病史，肝腎肺功能未見(jiàn)異常，無(wú)使用藥品不良反應(yīng)病史，術(shù)前48 h未使用鎮(zhèn)痛藥。將患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為瑞芬太尼組（R組）、瑞芬太尼聯(lián)合右美托咪定組（RD組）、瑞芬太尼聯(lián)合右美托咪定+納洛酮微泵注入組（RD+N組），每組各20例，各組年齡16～65歲，平均35歲，其中RD+N組平均（35±12）歲，RD組平均（33±12）歲，R組平均（34±13）歲。各組患者的一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），具有可比性。

1.2 方法 所有患者術(shù)前采用術(shù)前用藥魯米那0.1 g和阿托品0.5 mg肌注，患者入室后常規(guī)監(jiān)測(cè)HR、SPO2、BP、 PETCO2、BIS。麻醉誘導(dǎo)：三組均采用芬太尼0.004 mg/kg，丙泊酚2 mg/kg，順苯磺酸阿曲庫(kù)銨0.15 mg/kg靜注。麻醉維持：三組患者均應(yīng)用丙泊酚4～12 mg/（kg·h），瑞芬太尼0.1～0.3μg/（kg·min）微泵注入，根據(jù)手術(shù)刺激程度和血流動(dòng)力學(xué)調(diào)整注入速度。術(shù)中維持血壓比入室基礎(chǔ)血壓稍低，但不低于基礎(chǔ)血壓的20%；BIS維持在40～50，PETCO238～42 mm Hg。RD組：全麻插管后靜脈泵注右美托咪定0.6 μg/kg，15 min后改為0.4 μg/（kg·h）。RD+N組：在RD組基礎(chǔ)上聯(lián)合超低劑量納洛酮0.1 μg/（kg·h）微泵注入至手術(shù)結(jié)束。R組：給予輸注等量生理鹽水。

1.3 觀察指標(biāo) （1）記錄手術(shù)時(shí)間、拔管時(shí)間、喚醒時(shí)間；（2）拔管后即刻進(jìn)行OAA/S評(píng)分，1級(jí)完全清醒，對(duì)正常呼名的應(yīng)答反應(yīng)正常；2級(jí)對(duì)正常呼名的應(yīng)答反應(yīng)遲鈍；3級(jí)對(duì)正常呼名無(wú)應(yīng)答反應(yīng)，對(duì)反復(fù)大聲呼名有應(yīng)答反應(yīng)；4級(jí)對(duì)反復(fù)大聲呼名無(wú)應(yīng)答反應(yīng)，對(duì)輕拍身體有應(yīng)答反應(yīng)；5級(jí)對(duì)輕拍身體無(wú)反應(yīng)，對(duì)傷害性刺激有反應(yīng)。拔管指征：當(dāng)患者清醒，根據(jù)指令睜眼，抬頭5 s，PETCO2維持在35～42 mm Hg，SpO2＞95%，可予拔除氣管插管。（3）觀察術(shù)后15、30 min，1、2、4、12 h VAS評(píng)分，0分無(wú)疼痛，10分疼痛難以忍受。（4）觀察術(shù)后惡心、嘔吐、惡夢(mèng)、頭暈等并發(fā)癥的情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用 χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組手術(shù)時(shí)間、拔管時(shí)間及喚醒時(shí)間的比較 三組手術(shù)時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。RD+N組拔管時(shí)間、喚醒時(shí)間均縮短，與其他兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 三組手術(shù)時(shí)間、拔管時(shí)間、喚醒時(shí)間的比較（±s）

表1 三組手術(shù)時(shí)間、拔管時(shí)間、喚醒時(shí)間的比較（±s）

2.2 三組不同時(shí)段VAS評(píng)分的比較 RD+N組VAS評(píng)分均低于其他兩組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 三組不同時(shí)段VAS評(píng)分的比較（±s） 分

表2 三組不同時(shí)段VAS評(píng)分的比較（±s） 分

組別 術(shù)后15 min 術(shù)后30 min 術(shù)后1 h 術(shù)后2 h 術(shù)后4 h 術(shù)后12 h RD+N組（n=20） 3.05±0.28 2.00±0.18 1.25±0.80 1.00±0.20 0.80±0.30 0.50±0.23 RD組（n=20） 5.04±0.32 3.50±0.35 3.50±0.50 3.00±0.35 2.00±0.55 1.80±0.50 R組（n=20） 7.15±0.35 5.30±0.25 4.30±1.20 3.33±0.85 2.50±1.05 2.00±0.50 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 三組拔管即刻O(píng)AA/S分級(jí)的比較 RD+N組1 級(jí)+2級(jí)的總例數(shù)明顯高于其余兩組，術(shù)后喚醒更好（P＜0.05），見(jiàn)表3。

2.4 三組并發(fā)癥的比較 RD+N組惡心、嘔吐、頭暈、惡夢(mèng)等并發(fā)癥發(fā)生例數(shù)為3例，RD組、R組分別為6例、9例。RD+N組并發(fā)癥發(fā)生率更低，與其他兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 三組拔管后OAA/S分級(jí)比較 例

3 討論

瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺(jué)過(guò)敏（Remifentanil-Induced Hyperalgesia，RIH）的發(fā)生機(jī)制是多通路、多因子共同作用的結(jié)果。針對(duì)其機(jī)制，多途徑、多靶點(diǎn)聯(lián)合治療應(yīng)可以作為選擇預(yù)防、治療RIH的一種方法。Dirks 等[8]研究認(rèn)為，阿片類(lèi)藥物促使中樞敏化而致痛覺(jué)過(guò)敏，主要與脊髓背角神經(jīng)元敏化，從而上調(diào)環(huán)磷腺苷（cAMP）通路激活大量NMDA受體，致大量具細(xì)胞毒作用物質(zhì)如一氧化氮產(chǎn)生，進(jìn)而通過(guò)正反饋提高神經(jīng)元興奮性有關(guān)。瑞芬太尼的效應(yīng)敏感半衰期僅3～5 min，終末半衰期為10～20 min，它的快速代謝使得在停止輸注瑞芬太尼后鎮(zhèn)痛作用消退很快，容易產(chǎn)生急性耐受和痛覺(jué)過(guò)敏[9]。其次，阿片受體為G蛋白耦聯(lián)受體，持續(xù)大劑量靜注瑞芬太尼可能通過(guò)促使Gi蛋白向Gs蛋白轉(zhuǎn)化，增加Ca2+內(nèi)流，促進(jìn)遞質(zhì)釋放，引起痛覺(jué)過(guò)敏[10-11]。而且阿片受體可以使中樞內(nèi)源性神經(jīng)肽增多，如強(qiáng)啡肽、cck、p物質(zhì)。在臨床上患者的主觀感覺(jué)就表現(xiàn)為手術(shù)后傷口更加劇烈的疼痛，甚至輕度的觸摸都可能引起劇烈疼痛感覺(jué)。痛覺(jué)過(guò)敏發(fā)生的時(shí)間主要在手術(shù)后24 h之內(nèi)，且在手術(shù)后2 h內(nèi)尤為明顯[12]。瑞芬太尼的使用導(dǎo)致了痛覺(jué)過(guò)敏的現(xiàn)象的發(fā)生，此種表現(xiàn)瑞芬太尼在手術(shù)時(shí)的鎮(zhèn)痛作用相反，因而增加了患者的痛苦并引起患者術(shù)后的煩躁不安。所以，針對(duì)瑞芬太尼使用后產(chǎn)生的痛覺(jué)過(guò)敏的不良反應(yīng)，本項(xiàng)目研究了右美托咪定聯(lián)合超低劑量納洛酮對(duì)減輕瑞芬太尼引起的痛覺(jué)過(guò)敏的臨床效果。

右美托咪定為新型高選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，右美托咪定除能提供良好的鎮(zhèn)靜外，還有鎮(zhèn)痛作用，可顯著抑制傷害性刺激誘發(fā)的應(yīng)激反應(yīng)。Faber等發(fā)現(xiàn)右美托咪定具有濃度依賴(lài)的抑制NMDA受體介導(dǎo)的低強(qiáng)度的突觸后電位和高強(qiáng)度的突觸后電位的作用，從而抑制了初級(jí)傳入纖維介導(dǎo)的突觸傳遞，通過(guò)這一機(jī)制產(chǎn)生了抗傷害性刺激的作用。另有研究指出，右美托咪定預(yù)防瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺(jué)過(guò)敏，是通過(guò)抑制了瑞芬太尼引起的NMDA受體介導(dǎo)的突觸后電位實(shí)現(xiàn)的[13]。而且右美托咪定對(duì)瑞芬太尼誘發(fā)的術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏具有封頂效應(yīng)[14]。研究表明，右美托咪啶靜脈輸注的常規(guī)劑量為0.2～0.7 μg/（kg·h），因此本研究選擇劑量0.4 μg/（kg·h），手術(shù)結(jié)束時(shí)右美托咪啶鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用已達(dá)到峰效應(yīng)，本研究結(jié)果顯示患者術(shù)后疼痛有明顯改善[15]。

右美托咪定通過(guò)激動(dòng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)α2受體最密集的區(qū)域腦干的藍(lán)斑，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，同時(shí)抑制P物質(zhì)和其他傷害性肽類(lèi)的釋放，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，通過(guò)此機(jī)制，右美托咪定與納洛酮抑制瑞芬太尼的痛覺(jué)過(guò)敏反應(yīng)機(jī)制有協(xié)同作用。應(yīng)用超低劑量的納洛酮，可阻斷阿片類(lèi)藥物與Gs耦聯(lián)的阿片受體的結(jié)合，從而完全抑制激動(dòng)型作用，因此超低劑量的納洛酮可以在不影響阿片類(lèi)藥物與抑制型C蛋白耦聯(lián)的阿片受體結(jié)合的同時(shí)，抑制激動(dòng)型G蛋白耦聯(lián)的阿片受體活化所產(chǎn)生的阿片類(lèi)藥物依賴(lài)、耐受以及痛覺(jué)敏化，從而使術(shù)中輸注超低劑量0.1 μg/（kg·h）納洛酮可減輕大劑量瑞芬太尼誘發(fā)的患者術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏[16-17]。

綜上所述，右美托咪定聯(lián)合超低劑量納洛酮能有效預(yù)防瑞芬太尼麻醉術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏，并可縮短復(fù)蘇時(shí)間，獲得良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛，兩者合用可并可減少惡心、嘔吐、寒戰(zhàn)等并發(fā)癥發(fā)生。

[1]雷威，楊?lèi)?ài)云.瑞芬太尼復(fù)合丙泊酚在支撐喉鏡下喉顯微外科手術(shù)中的應(yīng)用觀察[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2011，8（31）：39-40.

[2]劉聚堂，王凱，李寧.丙泊酚瑞芬太尼靜脈麻醉在腹腔鏡膽囊切除術(shù)中的應(yīng)用研究[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（26）：42-44.

[3] Hansen E G，Duedahl T H，Romsing J，et al.Intra-operative remifentanil might influence pain levels in the immediate postoperative period after major abdominal surgery[J].Acta Anaesthesiol Scand，2005，49（10）：1464-1470.

[4]王賡，吳新民.瑞芬太尼復(fù)合麻醉患者術(shù)后急性阿片類(lèi)藥物耐受的發(fā)生[J].中華麻醉學(xué)雜志，2007，27（5）：389-392.

[5] Koppert W，Angst M，Alsheimer M，et al.Naloxone provokes similiar pain facilitation as oberserved after shortterm infusion of remifentanil in humans[J].Pain，2003，106（12）：91.

[6]Wu C L，Raja S N.Treatment of acute postoperative pain[J].Lancet，2011，377（25）：2215-2225.

[7] Imasogie N N，Singh S，Watson J T，et al.Ultra-low dose naloxone and tramadol/acetaminophen in elderly patients undergoing joint replacement surgery：a pilot study[J].Pain Res Manag，2009，14（2）：103-108.

[8] Dirks J，Miniche S，Hilsted K L，et al.Mechanisms of postoperative pain： clinical indications for a contribution of central neuronal sensitization[J].Anesthesiology，2002，97（6）：1591-1596.

[9]孫靜，吳斌，胡衍輝.右美托咪定對(duì)瑞芬太尼誘發(fā)痛覺(jué)過(guò)敏的影響[J].臨床麻醉學(xué)雜志，2013，29（4）：356-358.

[10]段慶芳，蘭飛，王天龍.瑞芬太尼致術(shù)后急性疼痛的研究進(jìn)展[J].北京醫(yī)學(xué)，2013，35（8）：697-699.

[11]胡古月，薛朝霞.瑞芬太尼誘發(fā)痛覺(jué)過(guò)敏的機(jī)制研究進(jìn)展及預(yù)防措施[J].中國(guó)衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)，2013，5（12）：187-189.

[12]潘海波.不同藥物在減輕瑞芬太尼麻醉后痛覺(jué)的應(yīng)用研究[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)刊，2013，15（1）：110-111.

[13] Zhang Y，Cui S，Liu Y.Dexmedetomidine prevents remifentanil induced postoperative hyperalgesia and decreases spinal tyrosine phosphorylation of N methyld as partate receptor 2B subunit[J].Brain Res Bull，2012，87（4-5）：427-431.

[14]張衛(wèi)，周立君，闞全程.不同劑量右美托咪定與小劑量氯胺酮預(yù)防瑞芬太尼復(fù)合麻醉后痛覺(jué)過(guò)敏的效果比較[J].臨床麻醉學(xué)雜志，2013，29（5）：435-438.

[15] Angst M S，Ramaswamy B，Davies M F，et al.Comparative analgesic and mental effects of increasing plasma concentrations of dexmedetomidine and alfentanil in humans [J].Anesthesiology，2004， 101（3）：744-752.

[16] Tsai R Y，Tai Y H，Tzeng J I，et al.Ultra-low dose naloxone restores the antinociceptive effect of morphine in pertussis toxintreated rats by reversing the coupling of mu-opioid receptors from Gsprotein to coupling to Gi-protein[J].Neuroscience，2009，164（2）：435-443.

[17]武林鑫，段曉蕓，周芹.超低劑量納洛酮對(duì)大劑量瑞芬太尼誘發(fā)病人術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏的影響[J].中華麻醉學(xué)雜志，2013，13（2）：145-147.

Clinical Study of Dexmedetomidine and Ultra-low Dose Naloxone for Prevention and Control Hyperalgesia after Remifentanil Anesthesia

/WANG Zhi-jun，TAN Su-yun，XIAO Sheng-hua，et al.//Medical Innovation of China，2014，11（21）：045-048

Objective：To research the clinical significance of dexmedetomidine and ultra-low dose naloxone for prevention and control hyperalgesia after remifentanil anesthesia.Method：60 female patients scheduled for endoscopic sinussurgery（ASA I or Ⅱ） were randomly divided into three groups， the remifentanil group （the group R），remifentanil combined dexmedetomidine group （the group RD）， remifentanil combined dexmedetomidine +naloxone micro pump injection group （the group RD+N）， each group had 20 cases. All groups were given intravenous infusion of 0.1-0.3 μg/（kg·min） remifentanil， combined with propofol infusion of 4-12 mg/（kg·h）， which doses were adjusted according to the operation needs and hemodynamics data during operation. The patients in the group RD （remifentanil and dexmedetomidine） were given intravenous injection of 0.6 μg/kg with mini-pump for 15 min utes after the intubation，then reduced to 0.4 μg/（kg·h）. Based on the use in the group RD， the patients in group RD+N （remifentanil and dexmedetomidine combined with ultra-low dose naloxone） were given intravenous infusion of 0.1 μg/（kg·h） until the end of the operation. The patients in the group R （remifentanil） were given intravenous injection of equal normal saline. The surgery duration， extubation time， OAA/s scores after extubation， VAS scores at 15， 30 min， 1， 2， 4， 12 h after operation were record， and incidence of adverse effects were recorded.Result：Compared with the R， RD group，VAS scores in the group RD+N were significantly decreased， time of extubation was earlier， OAA/S sores were lower，fewer complications at each time， the differences had statistical significance （P＜0.05）.Conclusion：Dexmedetomidine combined with ultra-low dose naloxone can effectively prevent hyperalgesia after remifentanil anesthesia， shorten the recovery time， obtain good postoperative analgesia， the combination of both can reduce nausea， vomiting， chills and other complications.

Dexmedetomidine； Ultra-low dose naloxone； Remifentanil； Hyperalgesia

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.21.014

2014-07-02） （本文編輯：蔡元元）

東莞市科技計(jì)劃醫(yī)療衛(wèi)生類(lèi)科研一般項(xiàng)目（2014105101115）

①?gòu)V東醫(yī)學(xué)院附屬厚街醫(yī)院 廣東 東莞 523900

王智鈞

First-author’s address：Houjie Hospital Affiliated Guangdong Medical College，Dongguan 523900，China