氯米芬聯合補腎助陽中藥對誘導排卵周期中子宮內膜厚度的影響*

王泳曉周娟何彩云劉桂英何麗亞

氯米芬聯合補腎助陽中藥對誘導排卵周期中子宮內膜厚度的影響*

王泳曉①周娟①何彩云①劉桂英①何麗亞①

目的：探討氯米芬聯合補腎助陽中藥對誘導排卵周期中子宮內膜生成厚度以及受孕率的影響。方法：選取60例排卵障礙性不孕患者，按隨機數字表法分為試驗組和對照組各30例。試驗組接受氯米芬聯合補腎助陽類中藥治療，對照組僅采取氯米芬治療，監測并比較兩組患者治療后的卵泡發育情況、子宮內膜厚度和受孕情況。結果：試驗組排卵前優勢卵泡直徑明顯大于對照組（P＜0.05）；排卵前子宮內膜較對照組明顯增厚（P＜0.05）；且試驗組總妊娠率和臨床有效率均顯著高于對照組（P＜0.05）。結論：氯米芬聯合補腎助陽中藥治療排卵障礙性不孕療效顯著，優于單一的西藥治療。

氯米芬； 補腎助陽； 排卵障礙； 不孕； 子宮內膜

不孕癥是屬婦科疑難病種，排卵障礙則是導致婦女不孕的關鍵因素之一[1]。現代醫學認為，排卵障礙是下丘腦-垂體-卵巢軸功能失調所致。氯米酚為臨床首選誘導排卵藥物，它所能產生的排卵率高達50%～80%，而受孕率僅為11%～40%，從而出現“高排低孕”現象[2]。這是因為氯米芬與有賴于雌激素的靶器官受體結合，導致靶器官雌激素不足，從而出現宮頸黏液少、質稠、宮頸口松弛差，子宮內膜增生和轉化受抑制，降低子宮內膜對胚胎的容受性，從而不利于受孕[3]。本研究在氯米芬誘導排卵的周期中聯合采用補腎助陽類中藥治療，從而改善子宮內膜狀態以提高妊娠率?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年1月-2014年5月本院門診收治的排卵障礙性不孕癥患者60例，其中原發不孕46例，繼發不孕14例；表現月經稀發16例，閉經14例，月經先后無定期30例，月經量少21例，痛經者9例。按隨機數字表法分為試驗組和對照組各30例，其中試驗組年齡23～38歲，月經周期為24～50 d不等；對照組年齡為23～40歲，月經周期25～40 d。兩組患者的年齡、月經周期、病史比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準 參照樂杰主編的第7版《婦產科學》中關于不孕的定義，即不孕癥是指婚后同居，有正常性生活，未避孕達1年以上而未能懷孕者。對排卵障礙性不孕癥的診斷標準符合衛生部頒布的《中藥新藥治療女性不孕癥的臨床研究指導原則》中的標準：（1）基礎體溫測定連續記錄單相3個月以上；（2）月經前6 d子宮內膜檢查無典型分泌期變化；（3）系列B超監測無排卵現象（提示無優勢卵泡發育、卵泡發育不良（卵泡直徑小于1.8 cm）或卵泡黃素化（卵泡直徑大于2.8 cm）、卵泡未排出）。此外，所有入選者還需同時滿足以下條件：B超提示子宮、卵巢大小形態正常，排除其他器質性病變；入選前進行相關內分泌檢查排除多囊卵巢綜合征、糖尿病，甲狀腺功能異常等疾病導致的排卵異常；曾輸卵管造影顯示雙側輸卵管通暢，排除輸卵管因素引起的不孕；無宮腔操作史；近半年來未使用過激素類藥物；丈夫精液檢查提示正常。

1.3 治療方法

1.3.1 試驗組 接受口服氯米芬聯合補腎助陽類中藥治療，具體用法：于月經周期第3天開始口服氯米芬（枸櫞酸氯米芬，高特制藥有限公司：clomiphene citrate CC）100 mg/d，連服5 d；同時于月經第5天開始予以補腎助陽類中藥治療，并結合患者的病情隨癥加減，1劑/d，連服8劑。中藥治療基礎方（自擬補腎助孕種子方）：菟絲子30 g、黨參30 g、杜仲15 g、山藥15 g、山萸肉15 g，女貞子15 g，當歸15 g、熟地15 g、茯苓15 g、白芍15 g。辯證加減：腎陽虛者加仙靈脾、肉蓯蓉；腎陰虛者加墨旱蓮；腎虛肝郁者加柴胡；腎虛血瘀者加丹參、柴胡、香附；乏力氣短者加黃芪；口苦苔黃厚者加黃芩。對于未受孕者重復治療1個月經周期。

1.3.2 對照組 單純接受同試驗組一致的氯米芬治療，于月經周期第3天開始口服，100 mg/d，連服5 d。對于未受孕者重復治療一個月經周期。

1.4 觀察指標 從每次月經周期第10天開始使用彩色超聲診斷儀測量卵泡大小及子宮內膜厚度，觀察并記錄兩組患者治療期間子宮內膜厚度變化及卵泡大小，當患者于排卵期測到卵泡大小達到18～25 mm，視為成熟卵泡；患者子宮內膜厚度達到10.0～12.6 mm，視為最佳受孕內膜。此時指導患者同房。統計每個治療周期的受孕例數。觀察并記錄所有患者研究期間的月經情況，有無頭暈、腫脹、發熱、腹脹、腹痛、惡心嘔吐、視物模糊等不良反應。

1.5 療效判定標準 所有患者均采用B超檢查判斷排卵：（1）優勢卵泡消失；（2）卵細胞縮小或者消失；（3）子宮回聲增強；（4）子宮直腸陷窩處出現液性暗區[4]。根據檢查結果以及臨床表現，將療效分為：顯效：臨床癥狀明顯改善，而且患者在治療期間受孕成功；有效：癥狀有所改善，排卵功能恢復正常，治療期間未受孕；無效：癥狀無好轉，B超檢查提示無排卵，治療期間未受孕。總有效=顯效+有效。

1.6 統計學處理 采用SPSS 17.0統計學軟件對數據進行處理，計量資料以（±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料采用 χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組的卵泡直徑及子宮內膜厚度的比較 第1個治療周期后，試驗組排卵期的平均最大子宮內膜厚度為10.51 mm，大于對照組的7.5 mm，差異有統計學意義（P＜0.05）；試驗組排卵期的平均最大卵泡直徑為22.03 mm，大于對照組的16.82 mm，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組卵泡直徑與子宮內膜厚度的比較（±s） mm

表1 兩組卵泡直徑與子宮內膜厚度的比較（±s） mm

*與對照組比較，P＜0.05

組別 子宮內膜厚度 最大卵泡直徑試驗組（n=30） 10.51±0.75* 22.03±2.17*對照組（n=30） 7.50±0.90 16.82±3.12

2.2 兩組的受孕情況比較 第1個治療周期結束后，試驗組受孕例數多于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05）；第2個治療周期結束后，兩組妊娠例數比較差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組總妊娠率比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組受孕情況比較 例

2.3 兩組治療效果比較 試驗組顯效23例（受孕），有效1例，總有效率為80.00%（24/30）；對照組顯效13例（受孕），有效3例，總有效率為53.33%（16/30）；兩組顯效例數比較差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組總有效率比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療效果比較 例

2.4 兩組的妊娠結局和不良反應情況 試驗組中有妊娠23例，其中生化妊娠流產4例，1例異位妊娠。有1例出現妊娠合并中毒卵巢過度刺激綜合征，表現為下腹部脹痛，經住院治療后治愈出院，另有5例患者出現不同程度的腹脹、腹痛、惡心、乳房脹痛等不良反應，總不良反應率為20%（6/30）；對照組中共有13例妊娠，其中生化妊娠流產1例，無1例出現異位妊娠。無明顯卵巢過度刺激綜合征表現的患者，出現潮熱失眠者1例，頭暈者2例，腹脹腹痛5例，總不良反應率為26.67%（8/30）。兩組總不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

隨著醫學模式的轉變、社會環境的變遷以及社會壓力的逐漸增大，使女性在社會和家庭雙重角色中的精神壓力日益加重，這些患者往往會伴隨焦慮、抑郁、緊張等心理狀況的表現，從而對生殖能力造成不良影響。不孕不育癥患者近年來無論是國內還是國際上都呈急劇遞增的趨勢，對于女性不孕不育患者來說，原因復雜而且較為多發，其中源于女性原因占2/3[5-6]。下丘腦-垂體-卵巢軸（HPOA）調節女性的生殖系統，從而使其出現周期性的變化，下丘腦作用于垂體并調節其功能，垂體又作用于卵巢，干預卵巢分泌性激素的功能，而卵巢所分泌的性激素又可反過來作用于下丘腦和垂體，并干預其功能，它們之間相互制約、相互調節，形成了復雜而精密的性腺軸，其中任何環節發生功能性或器質性損害時均會引起排卵功能障礙，導致月經稀發、閉經、不孕等系列臨床表現。造成排卵障礙的主要疾病還有多囊卵巢綜合征，先天性卵巢發育不良，卵泡黃素化不破裂綜合征等。此外，性腺以外的其他內分泌系統如甲狀腺、腎上腺皮質功能失調和一些全身性疾病如重度營養不良等均可影響卵巢功能的調節而導致排卵障礙[7]。排卵功能障礙包括兩個方面：一是卵子發育障礙；二是卵子排出障礙，兩者中任一方面出現問題均能引起排卵障礙而導致不孕。研究顯示，排卵障礙性疾病已成為引起女性不孕的主要原因之一，發病率約為25%～35%[8-9]。對于排卵障礙的治療目前主要是運用藥物促排卵，臨床上最常用促排卵藥物主要有：氯米芬、來曲唑和促性腺激素，它們各自都有著不同的優點和缺點[10-11]。

氯米芬為婦科臨床一線促排卵藥物，其已經用于臨床逾50年，由于服藥方便，價格便宜，可重復使用，治療周期內較少發生卵巢過度刺激綜合征，已被婦科醫務人員及廣大患者所接受。該藥是一種人工合成的非甾體制劑，化學結構與己烯雌酚相似，是一種具有較強的抗雌激素效應和較弱的雌激素作用的藥物；當它和宮頸管黏膜上皮細胞結合后，會導致靶器官雌激素不足，導致宮頸黏液分泌減少，黏液粘滯，宮頸口松弛差，從而影響精子的進入；同時它能使子宮內膜DNA合成受阻，影響子宮內膜的正常增生及轉化，從而降低子宮內膜受容性，使子宮內膜發育遲緩及與卵泡不同步；子宮內膜過薄，直接影響受精卵在子宮內膜著床和發育，最終導致較低的妊娠率和流產率的增加[4]。使用氯米芬治療排卵障礙性不孕是目前臨床上最常見，亦是最簡單及最便宜的方案。如何提高該最易行的治療方案的妊娠成功率、如何令子宮內膜與卵泡同步發育，互相配合從而利于胚胎著床，是研究的熱點，而中西醫結合治療法被認為是理想選擇。

中醫學古籍中雖無“排卵障礙性不孕癥”的病名記載，但在腎虛性不孕中有類似癥狀的記載。中醫學認為，卵子是生殖之精，藏于腎，其發育成熟與腎精充盛密切相關，卵子的正常排出有賴于腎陽鼓動，肝之疏泄，沖任氣血調暢，其中任何一個環節出現問題，均會導致排卵功能障礙[12]。比如腎虛真陽不足，胞脈失于溫煦，胞宮虛寒，可致宮寒不孕[13]。陳潤東等[14]曾進行有關不孕的體質研究，結果顯示分布前五位的分別是陽虛質、氣虛兼氣郁質、氣虛質、陽虛兼氣郁質以及氣虛兼痰濕質。葉平等[15]通過對105例不孕患者進行中醫體質類型研究發現陽虛質在不孕癥患者中所占比例相對于健康體質人群明顯增多。綜上所述，腎陽不足是不孕癥的主要證型，補腎助陽對于治療女性不孕意義重大。

隨著生殖內分泌學對中醫本質的深入研究，證實了補腎助陽中藥對生殖功能有多靶器官、多水平的調節功能，能較好提高發育不良子宮內膜雌激素受體的數量，提高雌激素對子宮的應答效應，其有促進子宮發育及改善內膜的功能；并能有效提高卵巢內激素受體水平，調節卵巢的卵泡發育和促進排卵，可使排卵功能障礙恢復正常。同時，近代藥理研究證明，部分活血化瘀中藥能增加卵巢等內分泌腺體的供血，通過改善子宮的血液供應，促進蛻膜生長發育，使子宮內膜更適合胚胎著床和發育。王霞玲等[16]報道補腎中藥能使子宮內膜微環境得到改善，而提高子宮內膜厚度，并且能使血清雌二醇及孕酮明顯升高。葉天真等[17]曾以“補腎調沖法”為基本原則，應用自擬補腎中藥治療排卵功能障礙性不孕癥，發現補腎中藥能促排卵及增加子宮內膜厚度，從而提高妊娠率。丁彩飛等[18]在使用氯米芬誘導排卵周期中，同時予以補腎、助陽、活血類中藥，發現其能加快子宮內膜血流運行，使子宮內膜顯著增厚。本研究采用中醫補腎助陽法，自擬補腎助孕種子湯加減，方中菟絲子溫養肝腎，調補沖任；杜仲、山藥、山萸肉補腎助陽促孕，黨參益氣健脾；當歸活血補血；熟地補氣養血滋陰，補精益髓；女貞子補益精血，茯苓健脾祛濕，白芍養肝和血。使用中藥補腎助孕種子湯加減，促卵泡發育同時能較明顯改善子宮血流供應，促進子宮腺體及血管增生，改善了子宮內膜的血液循環，較好地改善子宮內膜形態，使子宮內膜逐漸增厚，至排卵期內膜厚度達10.0～12.6 mm，與自然月經受孕周期的宮內膜增長厚度接近，令子宮內膜更適合胚胎的著床和發育，從而明顯提高妊娠成功率。本研究中第1治療周期內兩組的妊娠率比較差異無統計學意義（P＞0.05），而第2周期兩組的妊娠率比較差異有統計學意義（P＜0.05），考慮藥物療效與療程長短有關。

本文結果顯示，采用補腎助陽中藥聯合氯米芬的中西醫結合法治療排卵障礙性不孕患者，有效彌補了氯米芬的不足，可以發揮中西醫各自的優勢，取長補短，協同增效，有助改善子宮內膜厚度，提高臨床妊娠率，此法治療本病療效顯著，值得推廣。

[1]盛愛華，許衛玉.中西醫結合治療排卵障礙性不孕45例[J].浙江中醫藥大學學報，2007，31（1）：87-88.

[2]曹澤毅.中華婦產科學[M].北京：人民衛生出版社，1999：2200-2201.

[3]陳丹青，周馥貞.克羅米酚對子宮血流及內膜厚度的影響[J].中華婦產科雜志，1998，33（3）：431.

[4]譚華敏.中醫及中西醫結合與西醫治療排卵障礙性不孕療效比較[J].湖南中醫藥大學學報，2014，34（2）：23.

[5]陳冬瓊.152例婦女不孕不育癥相關因素及病因分析[J].中國醫學創新，2014，11（1）：51-52.

[6]樂杰.婦產科學[M].第7版.北京：人民衛生出版社，2008：351-353.

[7]丁雪梅，張翠珍，楊艷麗，等.坤靈丸聯合氯米芬治療排卵障礙性不孕臨床分析[J].河北醫學，2013，19（4）：625-626.

[8]羅麗蘭.不孕與不育[M].北京：人民衛生出版社，1998：202.

[9]劉青，姜紅英，李嬌惠，等.中醫補腎法與克羅米芬治療排卵障礙性不孕療效的系統評價[J].中國婦幼保健，2010，25（33）：4942-4946.

[10]王唯迪.中西醫治療排卵障礙性不孕的研究進展[J].陜西中醫學院學報，2013，36（5）：86.

[11]張庭輝，宋和娣.來曲唑用于45例多囊卵巢綜合征不孕患者促排卵臨床療效觀察[J].中國醫學創新，2011，8（32）：21.

[12]韓延華，王海霞，喬靖，等.排卵障礙性不孕中西醫治療近況[J].遼寧中醫藥大學掌報，2011，13（2）：5-6.

[13]萬蓉，徐博文，李萍.不孕癥的中醫體質研究現狀[J].解放軍護理雜志，2013，30（20）：40-41.

[14]陳潤東，楊志敏，林嬿詔，等.中醫體質分型6525例調查分析[J].南京中醫藥大學學報，2009，25（2）：104-106.

[15]葉平，丁健紅，黃丹云，等.105例不孕癥患者中醫體質類型分布研究[J].浙江中醫雜志，2011（1）：24-25.

[16] 王霞玲，范紅霞.補腎調沖法治療排卵障礙性不孕80例臨床觀察[G].第十次全國中醫婦科學術大會論文集，2010：138-139.

[17]葉天真，米海霞.調周湯聯合氯米芬治療112例排卵障礙性不孕的臨床觀察[J].中國醫院藥學雜志，2011，31（3）：231-232.

[18]丁彩飛，鄭若姐，楊欣，等.助孕湯對子宮內膜容受性形態學的影響[J].浙江中西醫結合雜志，2008，18（2）：84-88.

Clinical Study of Clomiphene Combined with Enriching-kidney-and-enhancing-Yang Therapy for Proper Endometrial Thickness during Inducing Ovulatory Cycle

/WANG Yong-xiao，ZHOU Juan，HE Cai-yun，et al.//Medical Innovation of China，2014，11（21）：062-065

Objective：To explore the effect of combination therapy of clomiphene and enriching-kidney-andenhancing-Yang therapy on proper endometrial thickness during inducing ovulatory cycle and improving pregnancy rate.Method：60 cases with infertility due to ovulatory dysfunction who satisfied inclusion criteria were randomly dividedinto two groups， each group had 30 cases. The experimental group was treated with clomiphene and enriching-kidneyand-enhancing-Yang therapy， and the control group was treated with consistant clomiphene. Ultrasound was used to monitor the development of follicles， endometrial thickness and pregnancy for both of the groups before and after treatment.Result：The size of dominant follicle in the experimental group was significantly larger than that of the control group （P＜0.05）， and the endometrial thickness before ovulation in the experiment group was thickened obviously than that of the control group （P＜0.05）. The total pregnancy rate and clinical effective rate of the experimental group were obviously higher than those of the control group（P＜0.05）.Conclusion：Clomiphene combined with enriching-kidneyand-enhancing-Yang therapy is more effective than a single clomiphene treatment in treating infertility due to ovulatory dysfunction.

Clomiphene； Enriching-kidney-and-enhancing-Yang method； Ovulatory dysfunction；Infertility； Endometrial

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.21.020

2014-05-27） （本文編輯：蔡元元）

廣東省肇慶市科技計劃項目（2014E137）

①廣東省肇慶市中醫院 廣東 肇慶 526020

王泳曉

First-author’s address：Zhaoqing Traditional Chinese Medical Hospital，Zhaoqing 526020，China