鹽酸美金剛胺的合成

王華 張?jiān)葡迹兾鳚h江藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司 陜西 漢中723000）

鹽酸美金剛胺(Memantine hydroch loride，1)，化學(xué)名3,5-二甲基三環(huán)[3．3．1．13,7]癸-1-胺鹽酸鹽,是由德國Merz公司研制的一種優(yōu)良的癡呆癥治療藥,已在德國、美國等上市。本品為非競爭性中等強(qiáng)度快速電壓門控的NMDA受體拮抗劑，能阻止細(xì)胞內(nèi)鈣的超載并抑制興奮性氨基酸的興奮毒性，臨床研究證實(shí)其對血管型癡呆、阿爾茨海默型癡呆和艾滋病癡呆均有良好的療效。

文獻(xiàn)[1]以1,3-二甲基金剛烷（2）為原料，經(jīng)溴化得到1-溴-3,5-二甲基金剛烷（3），再在乙腈和硫酸的作用下進(jìn)行乙酰胺基化，得到1-乙酰胺基-3,5-二甲基金剛烷（4），再用氫氧化鈉和甘二醇進(jìn)行水解，苯提取，濃縮得到美金剛胺粗品，再經(jīng)鹽酸成鹽，乙醇——乙醚重結(jié)晶純化制得鹽酸美金剛胺。

文獻(xiàn)[2]對文獻(xiàn)[1]的方法進(jìn)行了改進(jìn)：乙酰胺基化結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入1.5倍重量的碎冰中，攪拌，放置，過濾，水洗，即得1-乙酰胺基-3,5-二甲基金剛烷，避免以苯提取、干燥、濃縮的步驟；水解反應(yīng)以水代替二甘醇，后處理采用氯仿代替苯作為萃取溶劑；在1的重結(jié)晶純化過程中，以一種溶劑氯仿代替混合溶劑乙醇——乙醚。

本文以1,3-二甲基金剛烷（2）為原料，經(jīng)溴化得到1-溴-3,5-二甲基金剛烷（3），再與甲酰胺反應(yīng)得到1-甲酰胺基-3,5-二甲基金剛烷（4），再經(jīng)鹽酸水解，成鹽，得到鹽酸美金剛胺粗品，甲醇——乙酸乙酯重結(jié)晶純化制得鹽酸美金剛胺（1）。

一、實(shí)驗(yàn)部分

1-溴-3,5-二甲基金剛烷（3）

冰浴下向2(40g，0.243mol)中緩慢滴加溴素(155.1g，0.972mol)，加完后，緩慢升溫至回流，同時(shí)用泵抽氣、堿液吸收反應(yīng)生成的溴化氫氣體，保溫回流15小時(shí)后，室溫下加入二氯甲烷80m l，水100m l，于10～40℃滴加硫氫化鈉溶液分解過量的溴，分層，有機(jī)層用水(80 m l×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，減壓蒸除溶劑，得到淡土黃色油狀液體3(57.2g，96.6%)，bp 89～91℃/13.3Pa（文獻(xiàn)[2]：收率83%，bp 100℃/13.3Pa）直接用于下步反應(yīng)。

1-甲酰胺基-3,5-二甲基金剛烷（4）

在上步所得的3(57.2g，0.235mol)中加入甲酰胺(53.2g，1.18mol)攪拌下升溫至100～120℃保溫15小時(shí)以上，降至室溫，加入正己烷100 m l，濾除結(jié)晶，濾液加水60m l，攪拌，靜置，分層，水層用40m l正己烷提取，有機(jī)層合并，水洗(80 m l×3)，活性炭、硅藻土脫色，過濾，濾液減壓蒸除溶劑后，得桔黃色油狀液體4(39g，80%)，直接用于下步反應(yīng)。

鹽酸美金剛胺（1）

在上步所得的4(39g，0.188mol)中加入15%的鹽酸400m l，攪拌，升溫至回流，保溫8小時(shí)以上，降溫，抽濾，干燥得1粗品(20.8g，51.2%)。用甲醇---乙酸乙酯重結(jié)晶，并用活性炭、硅藻土脫色，得白色粉末狀結(jié)晶1的純品(16.6g，79.8%)含量99.2%，mp290～295℃。(文獻(xiàn)[1,2]mp290～295℃)。元素分析

（C12H21N.HCl實(shí)測值與計(jì)算值的偏差小于0.2%，1HNMR(CDCl3)δ:0.84(6H,s),

1.15(2H,m),1.28(4H,q,J=12.5Hz),1.66(4H,m,J=11.4Hz),1.86(2H,s),8.29(3H,s)。

MS(m/z):179(M+)。IR(KBr壓片),v(cm-1)：2900,2055,1512,1454,1359,474。

結(jié)論

本合成路線中使用低毒溶劑代替了高度溶劑（致癌物—苯），原料易得，操作簡便，成本低等優(yōu)點(diǎn)，具有很好的工業(yè)化應(yīng)用前景。

[1]Gerzon K,KrumarkalnsV,BrindleF,et al.The adamantly group inmedicinal agents.Ⅰ.Hypoglycemic N-arylsulfonyl-N’-ada?mantylurcas[J]．JMedChem,1963,6(11):760--763.

[2]鄒永，熊曉云，梅其炳．鹽酸美金剛的合成[J]中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2003，34（5）：213--214.