透明質酸關節腔內注射對膝關節骨性關節炎患者血清炎癥因子水平的影響及療效

鐘聯鈞 羅利飛

1.浙江省麗水市中醫院骨科，浙江麗水323000；2.浙江省臺州市恩澤醫療中心（集團）路橋醫院檢驗科，浙江臺州318050

透明質酸關節腔內注射對膝關節骨性關節炎患者血清炎癥因子水平的影響及療效

鐘聯鈞1羅利飛2

1.浙江省麗水市中醫院骨科，浙江麗水323000；2.浙江省臺州市恩澤醫療中心（集團）路橋醫院檢驗科，浙江臺州318050

目的探討透明質酸關節腔內注射對膝關節骨性關節炎（OA）患者血清炎癥因子水平影響及療效。方法選取2010年1月～2013年12月在麗水市中醫院骨科門診治療的膝關節OA患者72例，將其分為觀察組和對照組。對照組予以芬必得膠囊0.3 g，口服，2次/d，連用4周。觀察組予以透明質酸關節腔內注射2 mL/次，每周1次，連用4周。觀察兩組治療前后血清超敏C反應蛋白（hs-CRP）、白介素-6（IL-6）和白介素-18（IL-18）水平變化，并比較其臨床效果及不良反應。結果治療4周后，兩組血清hs-CRP、IL-6和IL-18水平［觀察組：（5.69±0.85）mg/L、（1.97±0.32）ng/L、（146.18±30.61）ng/L，對照組：（7.86±0.47）mg/L、（2.75±0.56）ng/L、（184.21±35.24）ng/L］均較治療前明顯下降［觀察組：（8.94±2.13）mg/L、（3.51±0.56）ng/L、（211.24±40.31）ng/L，對照組：（9.07±2.05）mg/L、（3.45±0.67）ng/L、（208.07±39.82）ng/L］，差異均有統計學意義（t=3.15、3.52、2.90，t=2.29、2.42、2.21，P＜0.05或P＜0.01），且觀察組下降值明顯大于對照組，差異均有統計學意義（t=2.37、2.40、2.21，P＜0.05）；觀察組患者的臨床總有效率（94.44%）明顯高于對照組（77.78%），差異有統計學意義（χ2=4.18，P＜0.05）；觀察組和對照組治療中分別發生不良反應3例和11例，癥狀均較輕微，觀察組不良反應發生率明顯低于對照組（8.33%比30.56%），差異有統計學意義（χ2= 6.29，P＜0.05）。結論透明質酸關節腔內注射治療膝關節OA效果及安全性均較佳，作用與降低血清hs-CRP、IL-6和IL-18等炎癥因子水平密切相關。

骨性關節炎；透明質酸；關節腔內注射；炎癥因子

骨性關節炎（OA）是常見的退行性骨軟骨病，以膝關節多見，表現為受累關節腫痛和功能受限，嚴重可引起關節畸形［1］。膝關節OA發病機制較復雜，研究發現多種炎癥因子水平異常在其發病中扮演重要角色［2］。非甾體類抗炎藥是治療膝關節OA常用藥，近期雖有一定效果，但遠期療效較差［3］。透明質酸是一種高分子聚合物，應用于治療膝關節OA效果及安全性較好，但其對炎癥因子的影響鮮有報道［4-5］。本研究觀察了透明質酸關節腔內注射對膝關節OA患者血清超敏C反應蛋白（hs-CRP）、白介素-6（IL-6）和白介素-18（IL-18）水平的影響及療效，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月～2013年12月在浙江省麗水市中醫院（以下簡稱“我院”）骨科門診治療的膝關節OA患者72例。納入標準：符合中華醫學會骨科學分會制訂《骨關節炎診斷及治療指南（2007版）》中的診斷標準［6］。排除標準：①消化性潰瘍、風濕結締組織病、血液腫瘤性疾病、內分泌代謝系統疾病和免疫性疾病等；②治療前4周使用過非甾體類抗炎藥及藥物關節腔內注射治療。采用隨機數字表將患者分為觀察組和對照組，每組36例。兩組患者性別、年齡、病變部位和病程等比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究方案經我院倫理委員會批準，納入前兩組患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較

1.2 治療方法

對照組予以芬必得膠囊（中美天津史克制藥有限公司，規格：0.3 g×20片，批號：090923）0.3 g，口服，2次/d，連用4周。觀察組予以透明質酸（山東博士倫福瑞達制藥有限公司，規格：20 mg/2 mL，批號：091002）關節腔內注射2 mL/次，每周1次，連用4周。兩組治療期間均未使用過非甾體類抗炎藥及關節腔內注射治療其他藥物。

1.3 觀察指標

觀察兩組治療前后血清hs-CRP、IL-6和IL-18水平變化，并比較其臨床效果及不良反應。

1.3.1 血清hs-CRP、IL-6和IL-18水平的測定采用免疫濁度法（試劑盒由上海太陽生物公司提供）測定血清hs-CRP水平，采用酶聯免疫吸附試驗（試劑盒由北京軍事醫學科學院提供）測定血清IL-6和IL-18水平。

1.3.2 療效評價標準［7］根據日本膝關節炎指征等級表進行評分，其中臨床緩解：治療后達0分即較治療前減少9分；顯效：治療后較治療前減少6～＜9分；有效：治療后較治療前減少3～＜6分，無效：治療后較治療前減少＜3分。總有效包括臨床緩解+顯效+有效。1.4統計學方法

采用統計軟件SPSS 18.0對實驗數據進行分析，計量資料數據以均數±標準差（x±s）表示，治療前后自身比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立t檢驗。計數資料以率表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血清hs-CRP、IL-6和IL-18水平比較

觀察組和對照組治療前血清hs-CRP、IL-6和IL-8水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療4周后，兩組血清hs-CRP、IL-6和IL-18水平均明顯下降（t=3.15、3.52、2.90，t=2.29、2.42、2.21，P＜0.05或P＜0.01），且觀察組下降值明顯大于對照組（t=2.37、2.40、2.21，P＜0.05）。見表2。

2.2 兩組治療后臨床效果比較

治療后停藥1周觀察，觀察組臨床總有效率（94.44%）明顯高于對照組（77.78%）（χ2=4.18，P＜0.05）。見表3。

表2 兩組治療前后血清hs-CRP、IL-6和IL-18水平比較（x±s）

表3 兩組治療后臨床效果比較（例）

2.3 兩組治療中不良反應比較

觀察組治療中發生不良反應3例（8.33%），其中關節腫痛2例和皮疹1例；對照組11例（30.56%），其中消化道反應9例和皮疹2例，癥狀均較輕微，未予特殊處理逐漸緩解，復查血尿常規及肝腎功能無明顯異常變化。觀察組患者不良反應發生率明顯低于對照組（χ2=6.29，P＜0.05）。

3 討論

膝關節OA的發病機制較復雜，大多數學者認為是其發病是無菌性炎性反應過程，引起體內炎癥因子水平的異常變化［8-9］。hs-CRP是肝分泌的非特異性炎癥因子，是各種炎癥的始動因素，參與滑膜組織中炎性反應及軟骨基質的降解過程，其水平可反映患者的病情嚴重程度、療效隨訪和預后［10］。IL-6主要由Th2細胞分泌的一種炎癥因子，可促進軟骨基質的降解破壞和抑制軟骨細胞的修復合成［11］。IL-18主要由活化單核巨噬細胞和Kupper細胞分泌炎癥因子，可抑制軟骨細胞的增殖，刺激關節軟骨細胞的表達，參與關節炎癥及退行性變［12］。hs-CRP、IL-6、IL-18等炎癥因子形成網絡系統，既促進軟骨細胞的降解破壞，又可抑制軟骨細胞的修復合成，共同參與膝關節OA的發病過程［13-14］。

透明質酸為關節滑液與軟骨的一個重要組成部分，在關節內起潤滑、細胞外基質支架、營養軟骨細胞和抑制關節內炎癥的作用［15-16］。關節腔注射補充外源性透明質酸，可明顯改善、恢復關節液的黏彈性，起潤滑、營養及修復關節軟骨作用，達到治療膝關節OA的目的［17］。丑鋼等［18］通過動物研究發現透明質酸鈉關節腔注射治療膝關節OA能降低血清IL-1、IL-6和TNF-α等炎癥因子水平。本研究結果發現治療4周后，觀察組血清hs-CRP、IL-6和IL-18水平下降值明顯大于對照組。可見透明質酸關節腔內注射治療膝關節OA能降低血清hs-CRP、IL-6和IL-18水平等炎癥因子水平。同時還發現觀察組總有效率明顯高于對照組，不良反應發生率低于對照組，癥狀較輕。可見透明質酸關節腔內注射治療膝關節OA具有良好效果，有利于膝關節功能的恢復，安全性較好。

總之，透明質酸關節腔內注射治療膝關節OA效果及安全性均較佳，作用與降低血清hs-CRP、IL-6和IL-18等炎癥因子水平密切相關。

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Influence and curative effect of intra articular injection of hyaluronic acid on serum inflammatory factor levels of patients with knee osteoarthritis

ZHONG Lianjun1LUO Lifei2
1.Department of Orthopedics,Lishui Traditional Chinese Medicine Hospital,Zhejiang Province,Lishui323000,China; 2.Department of Clinical Laboratory,Luqiao Hospital of Taizhou Enze Medical Center(Group),Zhejiang Province, Taizhou318050,China

Objective To discuss influence and curative effect of intra articular injection of hyaluronic acid on serum inflammatory factor levels of patients with knee osteoarthritis(OA).Methods 72 cases of patients with knee OA,who were given the medical treatment in Department of Orthopedics of Lishui Traditional Chinese Medicine Hospital during the period from January 2010 to December 2013,were divided into observation group and control group.The patients in control group were given 0.3 g Fenbid Capsules through the mouth,twice a day for 4 weeks.The patients in observation group were given 2 mL intra articular injection of hyaluronic acid per time,once a week for 4 weeks.The changes of serum hs-CRP,IL-6 and IL-18 levels of patients in two groups before and after treatment were observed, and the clinical curative effect and drug adverse reaction(DAR)were compared as well.Results After 4 weeks′treatment, serum hs-CRP,IL-6 and IL-18 levels of patients in observation group and control group［observation group:(5.69±0.85) mg/L,(1.97±0.32)ng/L,(146.18±30.61)ng/L,control group:(7.86±0.47)mg/L,(2.75±0.56)ng/L,(184.21±35.24)ng/L］were obviously declined than before［observation group:(8.94±2.13)mg/L,(3.51±0.56)ng/L,(211.24±40.31)ng/L,control group:(9.07±2.05)mg/L,(3.45±0.67)ng/L,(208.07±39.82)ng/L］,there were statistically significant differences(t=3.15, 3.52,2.90;t=2.29,2.42,2.21,P＜0.05 or P＜0.01),and the declining rate of patients in observation group was much higher than that in control group(t=2.37,2.40,2.21,P＜0.05).The total clinical efficiency of patients in observationgroup(94.44%)was much higher than that in control group(77.78%)with statistically significant difference(χ2=4.18,P＜0.05).3 and 11 cases of DAR during the treatment were appeared in observation group and control group respectively with light symptom.The DAR occurrence rate of patients in observation group(8.33%)was much lower than that in control group with statistically significant difference(30.56%)(χ2=6.29,P＜0.05).Conclusion Intra articular injection of hyaluronic acid has favorable effect and security on knee OA,whose mechanism of action has close effect on reducing serum hs-CRP,IL-6 and IL-18 inflammatory factor levels.

Osteoarthritis;Hyaluronic acid;Intra articular injection;Inflammatory factor

R684.3

A

1673-7210（2014）09（b）-0047-04

2014-06-09本文編輯：衛軻）

浙江省醫學會臨床科研基金項目（編號2011ZYCB64）。