新活素治療心力衰竭的有效性與安全性的Meta分析

來欣　王晞　段慧楠

[摘要] 目的 評價新活素治療心力衰竭的效果和安全性。 方法 計算機檢索PubMed、Cochrane 數據庫、中國期刊全文數據庫、萬方全文數據庫等中有關新活素與硝普鈉治療心力衰竭效果的隨機對照試驗（RCT），檢索時限為建庫至2014年2月。在客觀評價文獻質量后，采用RevMan 5.1軟件對納入的試驗結果進行Meta分析。 結果 共納入8篇RCT文獻。Meta分析結果顯示：心力衰竭總有效率比較差異有統計學意義（OR = 4.76，95%CI：2.84～7.96，P < 0.000 01）。不良反應發生率比較差異無統計學意義（OR = 0.85，95%CI：0.46～1.57，P = 0.60）。 結論 新活素治療心力衰竭的效果優于硝普鈉，不能說明其藥物不良反應發生率較低。鑒于納入研究少、樣本含量低，且質量不高，故仍需要對此進行大樣本、多中心、更高質量、科學規范的臨床隨機對照試驗，以期全面評價新活素治療心衰的效果與安全性。

[關鍵詞] 新活素；硝普鈉；心力衰竭；Meta分析；隨機對照試驗

[中圖分類號] R541.61 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2014）09（b）-0013-04

目前，隨著人們物質生活水平的不斷提高，心血管疾病的發病率也呈逐年上升趨勢。心力衰竭（簡稱心衰）已經是世界范圍內的公共醫療衛生問題，在英國，心力衰竭占急診入院的5%，占總住院患者的10%和占全國衛生支出的1%～2%[1]。美國目前心衰患者約有500萬，每年新增大約50萬，在20世紀80年代年心衰患者增加了150%，診斷為心衰的5年內病死率為50%[2]。發達國家的1%～2%的人口患有心衰，70歲或以上的人群患病率增加至10%[3]。心力衰竭是臨床上較常見的心臟病癥，是各種心臟結構或功能性疾病導致心室充盈及（或）射血能力受損而引起的一組綜合征。常規標準基礎治療，包括臥床休息、吸氧、強心（兒茶酚胺類藥物）、利尿、擴血管、抗感染、治療原發病等治療措施，然而其治療效果依舊是有限的。近年來，不斷發現一些新的肽類細胞因子參與心力衰竭的發生與發展，重要的有心鈉肽（ANP）和腦鈉肽（BNP）等。BNP的生理作用為擴血管，排鈉增加，對抗水鈉潴留效應，因此尚可起到擴管、利尿的治療效應。在心衰狀態下，循環中的BNP降解很快且其生理效應會明顯減弱。研究發現重組人BNP（rhBNP，商品名：新活素）可發揮擴管、排鈉、利尿等改善心衰的有益作用。近年將新活素用于臨床治療心力衰竭患者（包括急性心衰、充血性心衰、頑固性及難治性心衰），較其他藥物療效較好，也已引起了廣泛的關注。但由于目前大規模的臨床試驗數據較少，數據相對不完善，因此對該藥物治療的有效性、安全性等的評估仍有待完善。

Meta分析本身作為一種統計學分析處理方法，可以對多個獨立的同類研究的結果進行綜合的分析。故本文利用Meta分析的統計學方法，針對8篇[4-11]有關新活素治療心力衰竭的文獻資料進行統計分析，以期獲得對新活素治療心力衰竭的有效性、安全性等的系統的、客觀的再評估，為更進一步深化臨床合理用藥提供科學的理論依據。

1 資料與方法

1.1 rhBNP系列試驗基本特點

研究對象為心力衰竭患者。排除對動物實驗的基礎研究。經詳細詢問病史，進行體格檢查，做血脂、血糖、肝腎功能、ECG（包括普通、動態）、胸部X線等檢查。排除對新活素任一成分有過敏者；收縮壓（SBP）<90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；縮窄性心包炎，肥厚型或限制型心肌病，嚴重瓣膜狹窄；休克（心源性）、循環血容量不足或其他臨床情況禁忌給予血管擴張藥者；嚴重肝、腎功能不全者，以及并發其他臟器嚴重病變者等。干預措施為試驗組在常規治療的基礎上加用新活素治療，對照組在常規治療的前提下加用硝普鈉治療。觀察指標為心力衰竭按美國紐約心臟病協會（NYHA）分級的標準進行觀察，療效分為顯效、有效及無效等。總體有效率=顯效率+有效率=1-無效率。心力衰竭療效判斷標準為：①顯效：心功能改善2級，心率正常，尿量增多，水腫消失，呼吸困難不明顯，雙肺濕啰音消失者。②有效：心功能改善1級，上述癥狀全部有所減輕者。③無效：心功能及呼吸困難癥狀無明顯改善者。

1.2 rhBNP系列試驗文獻有效性評價

由兩名研究人員（來欣、段慧楠）獨立進行資料的選擇、審理檢查及提取數據，如果有爭議時與第三名研究人員（王晞）共同討論解決。根據Cochrane協助網推薦的偏倚風險評估方法，對納入的隨機對照試驗研究（RCT）進行評估：①是否采用隨機分配方案；②分配方案隱藏與否；③是否對醫生和患者實施盲法；④結果數據的完整與否；⑤高偏倚風險（high risk），低偏倚風險（low risk），“unclear risk”模糊偏倚風險，表示文獻對偏倚評估未提供足夠的或不確定的信息。運用GRADE系統推薦分級方法對研究證據的質量進行評價[12]。評價內容包括：①偏倚風險是否存在；②試驗的一致性；③證據是否是直接的及其精密性如何；④有無出版偏倚；⑤是否存在較大效應值及劑量-效應關系；⑥能改變證據效應的因素的有無。證據的質量分級分為高級證據、中級證據、低級證據及極低級證據。

1.3 資料提取

提取文獻資料內容包括：樣本量和樣本的入選標準，抽樣與分組的方法和過程，研究對象特點（包括研究對象的基本資料以及研究的條件等），干預的方式和內容，研究對象疾病療效判定方法，結局指標中連續性指標的均數和標準差，二分類指標的百分比等，本研究選用的為二分類指標的百分比。

1.4統計學方法

采用軟件RevMan 5.1對資料進行統計分析。首先分析各臨床試驗是否存在異質性，根據異質性檢驗結果來選擇具體哪種模型。若P > 0.1，I2 < 50%認為多個同類研究具有同質性，可選用固定效應模型進行Meta分析；如果P < 0.1，I2≥50%，表明異質性較大，但如果在臨床上判斷各組間具有一致性需要進行合并時，則選擇隨機效應模型；如果P < 0.1且無法判斷異質性的來源，則不進行Meta分析，這時多采用描述性分析。對于連續性資料多采用加權均數差（WMD）進行統計分析；如果對相同的變量采用不同的測量工具，則采用標準化均數差（SMD）進行統計分析；而對分類資料則計算OR值，但所有分析均計算95%的置信區間（95%CI）。本研究屬于二分類資料。

2 結果

2.1 納入研究的一般情況

經閱讀文獻標題和摘要，最初檢出相關文獻13篇，其中中文13篇，英文0篇。仔細閱讀這13篇文獻的內容后，剔除重復發表和不符合納入標準的文獻，進一步閱讀全文具體內容，剔除數據不完整和非隨機對照試驗的文獻5篇，最終納入有隨機對照試驗的文獻共8篇[4-11]（全為中文）。

2.2 納入研究的偏倚風險評價

根據Cochrane協助網推薦的偏倚風險評估方法，在共納入的8項研究中，其中0項研究采用隨機雙盲分組，有8項研究描述分組方法均為隨機分組，但未明確具體方法；其中4項研究報道了完整的結果數據，另4項研究關于本文所需的研究結果有清楚的描述。

2.3 療效評價

2.3.1 心力衰竭療效評價 其中6項研究[4-7，9，11]對心力衰竭改善的情況療效進行了報道，比較總體有效率，異質性檢驗得P = 0.80，I2 = 0%，認為納入的6項研究具有同質性，故采用固定效應模型進行Meta分析。治療組共249例，對照組共253例，Meta分析結果顯示OR = 4.76，95%CI為[2.84，7.96]，對總體效應進行假設檢驗，得Z值為5.94，P < 0.000 01，故在選取α=0.05水準時，說明兩組存在差異并具有統計學意義，即新活素治療組心力衰竭療效明顯優于硝普鈉組。漏斗圖結果顯示各研究分布基本上對稱，說明基本上均不存在發表偏倚。見圖1、2。

2.3.2 治療期間不良反應發生率 不良反應：如出現低血壓，頭暈、乏力、納差癥狀，惡心反應；主要心血管事件（MACE）：心源性休克猝死，急性腦梗死，急性心肌梗死，快速心室顫動（室顫）合并心源性休克猝死等少見。有5項研究[6-10]對治療期間不良反應發生情況報道進行了比較，比較發生率，異質性檢驗得P = 0.60，I2 = 14%，認為納入的5項研究具有同質性，故而采用固定效應模型進行Meta分析。治療組共200例，對照組共204例，Meta分析結果顯示OR = 0.85，95%CI為[0.46，1.57]，對總體效應進行假設檢驗得Z值為0.53，P = 0.60，故在α=0.05水準時，P = 0.60>0.05，說明兩組差異無統計學意義，即目前不能認為新活素治療組較硝普鈉組在治療期間不良反應發生率高。從圖中可以看到漏斗圖基本對稱，可以認為發表偏倚較小。結果見圖3、4。

3 討論

心力衰竭的目前治療方法較多，大多是在常規治療的基礎上再加入其他治療。近年來治療心力衰竭的藥物不斷發展，但心力衰竭發病率和病死率仍然較高，其5年存活率與惡性腫瘤相似，新活素凍干基因rhBNP是32個氨基酸組成，在氨基酸排序、空間結構和生物活性上與內源性BNP是相同的，故而也具有擴血管、利尿排鈉和神經內分泌阻滯作用[13]。BNP是心肌缺血和心肌功能障礙的生理反應的一個重要組成部分。它們調節體積，調節心肌肥厚和纖維化，抑制內皮素，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮和交感神經系統[14]。

發生心力衰竭時由于心排血量的降低，使得交感神經系統和腎素-血管緊張素-醛固酮系統被激活，導致去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮、內皮素等分泌增加，使心肌、血管內皮細胞、血管平滑肌等發生一系列變化，故而加重了心肌損傷和心功能的惡化[15]。當心臟代償功能衰竭，冠狀動脈心臟疾病是死亡的主要原因之一。盡管接受規范化的治療，某些患者仍表現為急性失代償性心臟衰竭。rhBNP可用于治療急性失代償性心臟的衰竭[16-18]。新活素具體的抗心衰機制為：①拮抗神經內分泌系統：新活素可通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統，抑制去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮、內皮素等的分泌，從而可拮抗神經內分泌系統過度激活而產生的心臟毒性；②利尿排鈉作用：通過抑制血管緊張素Ⅱ和醛固酮分泌，擴張腎小球入球小動脈，收縮出球小動脈，從而增加腎小球濾過率（GFR）和抑制腎髓質集合管重吸收鈉而產生中度排鈉利尿的作用；③擴血管作用；④中樞神經作用；⑤延緩心臟重構等。本文針對新活素的臨床療效與硝普鈉（傳統的血管活性藥物）做了對比，結果發現：新活素在臨床療效、改善患者癥狀方面明顯優于硝普鈉，新活素的應用為臨床治療各類心力衰竭（包括頑固性、難治性、充血性及急性心力衰竭）提供了更多的藥物選擇。不良反應發生率比較，兩組差異無統計學意義。

本研究共納入8篇文獻，共664例研究對象。對所有研究的患者年齡、治療方案等基線資料進行了比較，結果顯示兩組間基線是可比的。本文所有研究均存在不同程度的設計缺陷，8項研究中，均只提及隨機分組，未描述是否實施盲法；龍湘鵬[8]的研究結果未給出治療有效人數，僅對心功能改善做了描述；吳小瀅等[10]的研究分別從呼吸困難和肺部啰音給出治療有效人數，但未給出總體的治療有效人數。因此存在實施偏倚、選擇性偏倚和測量性偏倚的可能性較高，納入的研究總體質量并不高。

綜上所述，通過對已有的rhBNP治療心力衰竭的相關臨床試驗研究進行Meta分析，提示新活素治療心力衰竭較硝普鈉有更有好的效果，且未發現不良反應明顯增高。但因本次納入的研究數據相對較少、樣本量小、總體質量不高，納入文獻全部為中文，英文沒有相關報道或未被檢索到，可能有文獻選擇性偏倚，納入研究的隨訪時間的差異也可能會影響到隨訪期觀察指標，因此，對于該藥物的全面評價，明確新活素治療心力衰竭的效果與安全性如何，仍需要隨機的、大樣本、多中心、方法規范科學的RCT來證實。

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（收稿日期：2014-03-11 本文編輯：張瑜杰）

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（收稿日期：2014-03-11 本文編輯：張瑜杰）

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（收稿日期：2014-03-11 本文編輯：張瑜杰）