分化型甲狀腺癌預后影響因素的Meta分析

2014-10-27 03:29:04管紅霞華清泉江洋張志敏

中國醫藥導報 2014年26期

管紅霞　華清泉　江洋　張志敏

[摘要] 目的評價影響分化型甲狀腺癌預后的諸多因素。方法檢索中國知網、萬方、維普、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、Medline、OVID、Cochrone library、SciVerse ScienceDirect等數據庫中關于分化型甲狀腺癌患者預后的文獻。依據納入和排除標準，納入符合要求的文獻，并提取相應觀測指標（性別、年齡、腫瘤大小、病理分型、遠處轉移、淋巴結轉移、復發）的10年生存率，利用Revman 5.2軟件對納入文獻的相關指標進行Meta分析。結果 12篇文獻，4140例患者納入研究，對各指標的10年生存率進行Meta分析。結果顯示：不同性別、年齡、腫瘤大小、遠處轉移、復發患者的10年生存率差異均有統計學意義（P < 0.05），其中，女性預后優于男性（OR=1.94），年齡<45歲者預后優于年齡≥45歲者（OR=7.18），腫瘤≤4 cm者預后優于腫瘤>4 cm者（OR=3.69），無遠處轉移者預后優于有遠處轉移者（OR=0.13），無復發的患者預后優于有復發者（OR=0.32）。不同病理分型和淋巴結轉移患者預后差異無統計學意義（P > 0.05）。結論性別、年齡、腫瘤大小、遠處轉移、復發與分化型甲狀腺癌預后相關，病理分型、淋巴結轉移對預后的影響尚有待進一步的證明。

[關鍵詞] 分化型甲狀腺癌；分化型甲狀腺癌；系統評價；Meta分析

[中圖分類號] R736.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2014）09（b）-0026-06

分化型甲狀腺癌（DTC）是甲狀腺癌中最常見的惡性腫瘤，主要分為乳頭狀甲狀腺癌（PTC）和濾泡狀甲狀腺癌（FTC），其組織分化較好，惡性程度低，生長緩慢，預后一般較好，但仍然有一定的復發和死亡率[1]。據國際相關資料統計顯示，各國的甲狀腺癌的發病率呈上升趨勢[2]，已成為世界發病率增長最快的惡性腫瘤之一，在北美及亞太地區已經成為排名前10名的常見的惡性腫瘤。關于影響DTC預后的因素，至今仍有很大爭議。為了能夠更好地了解各因素對DTC預后的影響，現對國內外相關文獻進行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：①臨床病理學診斷為DTC的患者；②提供較詳細的病例資料，進行隨訪并提供相關資料的10年生存率。排除標準：①試驗設計存在明顯缺陷的文獻、重復發表的論文、綜述、會議論文；②失訪率過高，超過20%。

1.2 文獻檢索

以“分化型甲狀腺癌”、“預后”、“影響因素”為中文主題詞或關鍵詞，以“differentiated thyroid carcinoma OR Differentiated Thyroid Cancers”、“prognosis”、“ influence factor”為英文主題詞或關鍵詞用計算機檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫、維普數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、PubMed、Medline、OVID、Cochrone library、SciVerse ScienceDirect數據庫。檢索從建庫到2013年9月的全部文獻。

1.3 資料提取

通過閱讀題目、摘要、全文，對資料進行提取。提取內容包括：患者性別、年齡分段、腫瘤大小、病理分型、是否有淋巴結轉移、是否遠處轉移、復發等。

1.4 統計學方法

采用Cochrane協作網提供的Revman 5.2對納入的指標進行分析，先對納入資料進行異質性檢驗，根據檢驗結果決定采用固定效應法或者隨機效應法進行Meta分析，并計算每個指標的OR值和95%CI。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入資料概述

根據上述納入和排除標準，最終納入12篇文獻[3-15]，其中中文文獻9篇，英文文獻3篇。共納入患者4140例，其中男1202例，女2938例，男女比約為2∶5。所有納入的文獻均為回顧性研究，其一般情況見表1。

2.2 不同因素對分化型甲狀腺癌患者10年生存率的影響

2.2.1 性別共納入資料12篇[3-14]，其中，女2938例，10年生存人數2710例，總生存率為92.2%；男1202例，10年生存人數1038例，總生存率為86.4%。Meta分析結果可得，I2=34%，χ2=16.72，df=11，P=0.12，采用固定效應模型；計算OR=1.94，95%CI=[1.56，2.41]（P < 0.05），菱形位于無效線的右側，差異具有統計學意義，表明性別對分化型甲狀腺癌的預后有影響，且女性患者的預后比男性要好。見圖1。

2.2.2 年齡共納入資料4篇[9，11-13]，其中，納入年齡<45歲的918例，10年生存人數為857例，總生存率為93.4%；納入年齡≥45歲的525例，10年生存人數為324例，總生存率為61.7%。Meta分析結果可得，I2=0%，χ2=1.20，df=3，P=0.75，采用固定效應模式；計算OR=7.18，95%CI=[5.18，9.96]（P < 0.05），菱形位于無效線的右側，差異具有統計學意義，說明年齡對預后有影響，且年齡<45歲者較年齡≥45歲者預后好。見圖2。

2.2.3 病理類型共納入資料10篇[3，5-10，12-14]，PTC患者2894例，10年生存人數2655例，總生存率為91.7%；納入FTC患者685例，10年生存人數為623例，總生存率為90.9%。Meta分析結果可得，I2=39%，χ2=14.67，df=9，P=0.10，采用固定效應模式；計算OR=1.13，95%CI=[0.84，1.53]（P=0.42），菱形跨過無效線，差異無統計學意義，尚不能認為病理分型對分化型甲狀腺癌的預后有影響。見圖3。endprint

2.2.4 腫瘤大小共納入資料8篇[3，5，6-8-9，12-14]，其中，腫瘤直徑≤4 cm的總納入1653例，10年生存人數為1530例，總生存率為92.6%；直徑>4 cm的總納入266例，10年生存人數為211例，總生存率為79.3%。Meta分析結果可得，I2=0%，χ2=6.15，df=7，P=0.52，采用固定效應模式；計算OR=3.69，95%CI=[2.58，5.28]（P < 0.05），菱形位于無效線右側，差異有統計學意義，可以認為腫瘤大小影響分化型甲狀腺的預后，且腫瘤直徑≤4 cm的患者較>4 cm著預后好。見圖4。

2.2.5 淋巴結轉移共納入資料9篇[3，5-6，8-9，11-14]，其中，淋巴結轉移患者1227例，10年生存人數為1038例，總生存率為84.6%；無淋巴結轉移患者976例，10年生存人數為870例，總生存率為89.1%。Meta分析結果可得，I2=60%，χ2=19.94，df=8，P=0.01，采用隨機效應模式；計算OR=0.56，95%CI=[0.30，1.04]（P=0.07），菱形跨過無效線，差異無統計學意義，尚不能認為淋巴結轉移對分化型甲狀腺癌的預后有影響。見圖5。

2.2.6 遠處轉移共納入資料9篇[3-6，8-9，12-14]，其中，納入存在遠處轉移的患者共121例，10年生存人數為75例，總生存率為62.0%；納入的無遠處轉移的患者共1872例，10年生存人數為1725例，總生存率為92.1%。Meta分析結果可得，I2=31%，χ2=11.67，df=8，P=0.17，采用固定效應模式；計算OR=0.13，95%CI=[0.09，0.20]（P < 0.05），菱形位于無效線的左邊，差異有統計學意義，說明遠處轉移是影響分化型甲狀腺癌預后的一個因素，且無遠處轉移的患者預后較好。見圖6。

2.2.7 復發共納入文獻8篇[3-6，8-9，12-13]，其中，納入有復發的患者229例，10年生存人數為188例，總生存率為81.9%；納入的無復發的患者1544例，10年生存人數為1436例，總生存率為93.0%。Meta分析結果可得，I2=0%，χ2=0.57，df=6，P=1.00，采用固定效應模式；計算OR=0.32，95%CI=[0.23，0.51]（P < 0.05），菱形位于無效線的左側，差異有統計學意義，說明復發是影響分化型甲狀腺癌預后的一個因素，且無復發患者的預后較好。見圖7。

3 討論

DTC是甲狀腺腫瘤中最常見的一種，占全部甲狀腺腫瘤的90%左右，其發病率逐年上升。有研究顯示，DTC發病率在法國男女人群中平均每年上升6.29%～8.19%[15-17]，其在國內的數據也不容樂觀[18]。因DTC惡性程度較低、生長緩慢、臨床缺乏特異性，術前診斷較為困難。雖然細針針吸細胞學（FNA）活檢可以為DTC提供術前病灶病理組織學診斷，且其敏感度和特異度都較高，達90%左右，但FNA的操作對病理醫生有較高的技術要求，需要有豐富的經驗，因此在推廣普及方面存在一定困難。在我國，超聲診斷仍是其主要的臨床診斷工具。有學者提出將這兩種檢查方法聯合運用，這可能是DTC診斷的一個重要的發展方向[19]。對于那些術前沒有確診的患者，可在術中行常規快速冷凍病理切片檢查，以明確診斷。就DTC的治療而言，臨床主要以手術治療為主，這也是目前比較公認的一種有效的治療手段。但關于手術切除的范圍、頸淋巴結清掃適應證和范圍等都還存在很大的爭議[20]。國外有不少學者認為對于DTC應采取全切或次全切術并在術后輔助放療和TSH抑制療法以提高治療效果[21-22]。李鐸偉等[23]搜集國內外相關文獻，將DTC的手術方式分為甲狀腺全切除術（TT）和甲狀腺部分切除術（PT）兩種，分別對副損傷、復發率、生存率三項指標數據進行Meta分析后認為，在對DTC患者進行手術前應根據其危險等級制訂個體化的治療方案，不能盲目地對所有DTC患者行甲狀腺全切術；對于低危組患者，手術切除范圍應相對保守；而對于高危組患者可以擴大切除范圍，以期最大可能地提高患者的生活質量。牟達等[24]對治療DTC肺轉移的療效進行系統評價，結果顯示接受治療和未接受治療的分化型甲狀腺癌患者5年生存率（74.9%比27.1%）和10年生存率（60.8%比12.2%）差異均有統計學意義（P < 0.05），認為治療能夠明顯提高DTC肺轉移的生存率。

本文對可能影響DTC預后的7個因素（年齡、性別、病理分型、腫瘤大小、淋巴結轉移、遠處轉移、復發）分別進行Meta分析，結果顯示，年齡、性別、腫瘤大小、遠處轉移、復發都是影響預后的因素，且女性患者、年齡<45歲、腫瘤直徑≤4 cm、無遠處轉移、無復發者一般預后相對較好。現有的證據尚不能證實病理分型、淋巴結轉移是否對其預后存在影響，還需進一步進行分析。這可能與納入的樣本量過少、文獻質量過低等因素有關。

3.1 性別與預后

DTC多見于青年女性，目前的研究一致認為性別是影響DTC預后的一個因素。本次Meta分析也證實了上述結論（P < 0.05），且認為女性的預后比男性要好（OR=1.94）。但關于性別是否是影響DTC預后的獨立因素，目前尚無統一的認識。孫毅等[25]對146例DTC患者進行研究的結果顯示，性別是影響DTC預后的因素，但并非影響預后的獨立因素，這與任光輝等[26]的研究結論相反。為進一步明確其結論，還需要做進一步的大樣本、多中心的研究。

3.2年齡與預后

目前一致認為，患者確診時的年齡是影響DTC預后的最重要因素之一。年齡分界點多采用國際抗癌協會公認的45歲，45歲以下的患者的預后比45歲及以上者要好，這與本研究結果相同。Shaha等[27]分別研究45歲及以上和45歲以下組DTC患者的10年生存率時發現，兩組生存率分別為96%、76%，45歲以下組的生存率明顯高于45歲以上組。曹俐等[28]的研究也得出類似結論。關于年齡是否是獨立因素，尚未達成統一的認識[6，12]，亦需要進一步論證。endprint

3.3 病理分型與預后

就甲狀腺癌而言，DTC的預后要好于未分化的，這已經得到公認。但就DTC而言，盡管PTC和FTC在生物學行為方面有一定差別，但國內外諸多文獻[28-31]均表明兩者的預后和生存率均無明顯差別。本文對納入文獻進行Meta分析也進一步證實了上述結論的正確性。目前，有許多學者提出對其進行亞型分析，以期進一步分析不同亞分型與DTC預后的關系，結論尚不統一，還有待進一步證實。

3.4 腫瘤大小與預后

國外的預后評分系統如AMES、AGES等均顯示腫瘤大小與預后有關。孫毅等[25]通過腫瘤大小進行單因素和多因素分析的對比，認為腫瘤是影響分化型甲狀腺癌預后的一個因素，但并非獨立因素，這一結論與任光輝等[26]的研究相同。

3.5 淋巴結轉移與預后

DTC患者淋巴結轉移的發生率為46%～84%[32]。關于其是否是影響DTC預后的因素，還存有爭議。任光輝等[26]分析160例DTC患者的淋巴結轉移情況，結果表明淋巴結轉移是影響其預后的因素；而本文分析結果顯示不同淋巴結轉移患者預后差異無統計學意義（P=0.14>0.05），尚不能認為淋巴結轉移是影響DTC預后的因素。

3.6 遠處轉移與預后

遠處轉移對DTC的預后具有明顯的影響。Jatin等[33]的資料顯示，有遠處轉移患者的死亡率為33%，明顯高于無遠處轉移者（4%）。Shaha等[27]對DTC患者有無遠處轉移的10年生存率進行研究，結果顯示無遠處轉移組的生存率為90%，明顯高于有遠處轉移組（46%）。本文的分析也證實了上述的結論。

3.7 復發與預后

復發和預后之間存在一定的關聯性，一般認為復發間隔短、頻率高者預后較差。陳福進等[13]對146例DTC患者進行分析，結果顯示復發是影響預后的因素，但亦并非獨立因素，這與陳勇軍等[12]的研究結果相同。

綜上所述，通過Meta分析，對常見的影響DTC預后的因素有了一定認識，為臨床DTC的治療提供了一定的參考價值。由于DTC自身的特點，其納入的文獻均為回顧性隊列研究，缺乏前瞻性、多中心的循證醫學的證據。為了提高系統分析的質量，還需要盡可能地多搜集一些高質量的文獻，以期做出更準確的評價。

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（收稿日期：2014-04-17 本文編輯：程銘）endprint