我國醫用氧氣及分子篩制氧設備監管要求和對策

李寶林李博誠

1.河北省醫療器械與藥品包裝材料檢驗所，河北石家莊050061；2.河北北方學院，河北張家口075000

我國醫用氧氣及分子篩制氧設備監管要求和對策

李寶林1李博誠2

1.河北省醫療器械與藥品包裝材料檢驗所，河北石家莊050061；2.河北北方學院，河北張家口075000

本文分析我國醫用制氧設備及氧氣制造原理、管理分類、質量標準、生產要求，依據國家相關法規探索其分類監管及臨床應用中存在的難點和不足，以加強醫療機構分子篩制氧設備、醫用氧及臨床用氧的管理。分子篩制氧設備按醫療器械管理，新修訂的《醫用氣體管道系統用氧氣濃縮器供氣系統》標準規定其產出氣體應符合國家有關法規規定。我國已針對該設備產出氣——富氧空氣發布了國家藥品標準，但如何按藥品管理富氧空氣尚無明確的規定。依據設備運行、維護、監控等影響生產富氧空氣質量的因素，提出富氧空氣按醫療機構制劑管理的建議。

制氧設備；醫用氧；富氧空氣；醫療器械；藥品

氧氣在臨床醫療上廣泛應用，其質量直接關系著患者的健康和安全。曾報道醫療機構使用大量工業氧冒充醫用氧的事件［1］，國家監管部門從產品注冊、使用等方面采取了一系列監管強化措施［2-5］。目前我國醫用氧和供氧源設備按不同類別管理，本文分析醫用氧氣的管理模式和質量要求，以期合理應用、監管醫療用氧。

1 氧氣的制備方法

一般有化學法、電解法、固體膜分離法、吸附法、冷凍法等。制造醫用氧氣常用后兩法。

1.1 低溫空氣分離法

即深度冷凍法制氧，是將空氣加壓、冷卻而液化，利用氧、氮等沸點的不同（氧氣：-182.98℃，氮氣：-195.8℃，氬氣：-185.7℃），在精餾塔內經多次冷凝蒸發，高沸點的氧組分不斷冷凝進入液相，低沸點的氮組分不斷蒸發為氣體，達到氧氮分離的目的。

1.2 變壓吸附法（PSA）

以沸石分子篩為吸附劑，利用加壓吸附，降壓解吸的原理從空氣中吸附和釋放氧氣，從而分離出氧氣。沸石分子篩表面和內部布滿微孔的球形顆粒狀吸附劑，對氧氣、氮氣的分離作用是基于其動力學直徑的微小差別，氮氣分子在沸石分子篩的微孔中有較快的擴散速率，被吸附；氧氣分子擴散速率較慢，不被吸附；水和二氧化碳的擴散速率與氮氣相近。沸石分子篩吸附量具有隨壓力變化的特性，改變其壓力，可使吸附與解吸交替操作，整個過程周期性地動態循環，最終富集出氧氣。

2 氧氣的質量標準

2.1 GB/T 3863-2008[6]

適用于由深度冷凍法分離空氣和電解水等方法制取的氣態或液態氧，主要用于冶金、化工、環境、火焰加工等。

技術要求：氧含量（體積分數）分為不小于99.5%和99.2%兩種，均無游離水。

2.2 GB 8982-2009[7]

代替GB 8982-1998《醫用氧》和GB 8983-1998《航空呼吸用氧》，適用于由分離空氣制取的氣態及液態醫用氧、航空呼吸用氧。主要用于醫療、制備潛水呼吸混合氣、航空飛行呼吸等。

技術要求：無異味；氧含量（體積分數）不小于99.5%，水分含量（露點）不大于-43℃；二氧化碳含量（體積分數）不大于100×10-6；一氧化碳含量（體積分數）不大于5×10-6；總烴含量（體積分數）不大于60×10-6；固體物質粒度不大于100 μm，含量不大于1 mg/m3；氣態酸性物質和堿性物質含量、臭氧及其他氣態氧化物檢驗合格。

2.3 YY 0298-1998[8]

系非等效采用ISO 10083:1992《醫用氣體管道系統制氧設備》。適用于以醫療保健為目的，以沸石分子篩為吸附劑，用變壓吸附法制取醫用氧氣的醫用分子篩制氧設備。標準給出了93%氧的定義。

標準5.2條技術要求：氧濃度不小于90%（剩余組分主要是氬氣和氮氣）；水分含量不大于0.07 g/m3；二氧化碳含量不大于0.01%；一氧化碳、氣態酸和堿、臭氧及其他氣態氧化物含量應分別符合GB 8986-1988中第5、6、7章的規定；應無氣味；固體物質粒徑不大于10 μm；固體物質含量不大于0.5 mg/m3。

2.4 醫用氣體管道系統用氧氣濃縮器供氣系統[9]

《醫用氣體管道系統用氧氣濃縮器供氣系統》系等同采用國際標準ISO 10083:2006《Oxygen concentrator supply systems for use with medical gas pipeline systems》。規定了符合ISO 7396-1要求的醫用氣體管道分配系統用氧氣濃縮器供氣系統的設計和安裝要求，僅適用于生產氧氣濃度不低于90%富氧空氣的氧氣濃縮器供氣系統。

如果沒有其他法規規定時，技術要求：氧氣濃度不小于90%（剩余組分主要是氬氣和氮氣）；一氧化碳濃度不大于5 mL/m3；二氧化碳濃度不大于300 mL/m3；油脂含量不大于0.1 mg/m3；水汽含量不大于67 mL/m3。微粒污染物低于ISO 14644-1:1999表1中ISO Class 5要求的水平。

2.5 WS1-XG-008-2012[10]

系指《用于醫用氣體管道系統的氧氣濃縮器供氣系統》要求制備的富氧空氣，含O2應為90.0%～96.0%，剩余組分主要是氬氣和氮氣。

技術要求：無色，無臭，無味；含氧氣應為90.0%～96.0%；鑒別；酸堿度測得結果顏色不得深于甲管；水分不得超過0.0067%；一氧化碳不得超過0.0005%；二氧化碳不得超過0.03%；二氧化硫：不得超過0.0001%；氮氧化物：不得超過0.0002%；油分：不得超過0.1 mg/m3；其他氣態氧化物質溶液應無色。

2.6 《中國藥典》2010年版二部[11]

用于缺氧的預防和治療。

技術要求：為無色，無臭，無味，有強助燃力；鑒別；酸堿度測得結果顏色不得深于甲管；一氧化碳應澄清無色；二氧化碳不得超過0.01%；其他氣態氧化物質溶液應無色；含量測定不小于99.5%。

2.7 技術指標對比

30例參照組患者接受擦全身麻醉處理,具體方法為:實施麻醉前0.5h接受肌注0.5mg阿托品,同時監測患者生命體征,之后將上肢靜脈通路開放,予以患者10ml/min乳酸林格液,靜脈滴注,之后靜脈滴注8mg維庫溴胺、0.3mg/kg依托咪酯、5μg/kg芬太尼、0.04mg/kg咪達唑侖,滴注完成3min后對患者予以氣管插管,連接麻醉呼吸機行機械通氣。

醫用氧技術指標對比見表1。

表1 相關標準對氧氣技術指標對比

3 醫用制氧設備的管理

3.1 低溫分離制氧設備

多用于工業化生產氧，沒有納入醫療器械或制藥設備管理范疇。應按GB 50677-2011［12］的要求施工，所用鋼瓶應符合GB 5099《鋼質無縫氣瓶》，罐裝氧氣應符合《氣瓶安全監察規程》［13］的規定，如取得《氣瓶充裝許可證》。

3.2 分子篩制氧設備

多用于醫療機構集中供氧，納入第二類醫療器械管理（6854-8醫用制氣設備—醫用制氧機），須符合YY/T 0298-1998的規定。通常與供氧系統配套使用，供氧系統按第二類醫療器械管理（6856-1供氧系統—醫院集中供氧系統），須符合YY/T 0187-1994的規定［14］。

3.3 小型氣罐/吸氧器

未灌裝氧，僅提供一種容器和（或）相應的控制儀表，納入第二類醫療器械管理［15-16］，須符合備案的醫療器械注冊產品標準的規定，取得《醫療器械注冊證》。

未納入醫療器械、藥品管理范疇。

4 醫用氧氣的分類管理

4.1 醫用氧

采用低溫空氣分離法制取的液態氧和氣態氧，按藥品管理，須符合《中國藥典》氧的規定。

4.2 灌裝醫用氧氣

小型罐、吸氧器中灌裝醫用氧按藥品管理。

4.3 分子篩制氧設備產出氣

須符合YY/T 0298-1998中5.2條的規定［17］。新標準規定分子篩制氧設備產出氣體——富氧空氣應符合國家法規要求。詳見本文6.3。

5 生產管理

5.1 醫用氧生產

醫用氧工業化生產須取得《藥品生產許可證》和藥品批準文號，按《藥品生產質量管理規范》（GMP）要求實施管理，按注冊的工藝流程進行生產、灌裝。2003年制定了1998年版GMP的補充規定［18］。2010年版GMP實施后，組織修訂并發布了醫用氧附錄征求意見稿［19］，以規范工業化制備醫用氧的管理。

5.2 分子篩制氧設備生產

生產分子篩制氧設備及按照醫療器械管理的小型氧氣罐和吸氧器須取得《醫療器械生產許可證》和《醫療器械注冊證》，按醫療器械質量管理規范要求實施生產。

5.3 醫療機構

對醫療機構內部醫用氧的生產和處置目前尚未提出按GMP管理的要求。醫療機構作為供氧源的分子篩制氧設備和供氧系統須由取得《醫療器械注冊證》的企業生產。醫療機構使用氧氣濃縮供氧設備應填寫《醫用氣體管道系統用氧氣濃縮器系統備案表》向省級食品藥品監督管理部門備案。

6 對策與建議

6.1 工業氧不得用于醫療目的

由上可知，由于制造用途和方法不同，工業氧僅僅規定了氧含量和游離水兩項指標，氧含量雖在99%以上，但未對諸如性狀、一氧化碳、二氧化碳、氣態酸性堿性物質、其他氣態氧化物等雜質指標進行有效控制，不能滿足臨床用氧的質量要求。無論醫療機構或小型氣罐/吸氧器使用者均不得將非醫療用氧氣用于醫療、保健等目的。

富氧空氣含氧為90.0%～96.0%（剩余組分主要是氬氣和氮氣），國家藥品標準富氧空氣（WS1-XG-008-2012）與《中國藥典》中氧相比，增加了油分、二氧化硫、氮氧化物的控制指標。此兩者可滿足臨床用氧的不同需求。

6.2 小型醫用分子篩制氧設備

《醫用分子篩制氧設備產品注冊技術審查指導原則》［20］指出：“僅適用于個人使用的小型醫用分子篩制氧設備，不適用于通過帶管道的醫用氣體裝置向使用者供氣的醫用分子篩制氧系統。”即6854-8類手提式氧氣發生器。對此類個人使用設備產出氣體的監管無疑是個難點，是否按照藥品管理，目前沒有明確的規定。

6.3 富氧空氣的監管

2003年，食藥監辦［2003］144號文規定：“醫用分子篩變壓吸附法制取的氧氣，其質量標準正在由國家藥典委員會組織制訂中，在該標準頒布執行前，暫不對該方法制取的氧氣實行藥品批準文號管理，也暫不發放《醫療機構制劑許可證》”。2012年，國家藥品標準WS1-XG-008-2012——富氧空氣（93%氧）明確說明“系指《用于醫用氣體管道系統的氧氣濃縮器供氣系統》要求制備的富氧空氣”。

新修訂的《醫用氣體管道系統用氧氣濃縮器供氣系統》標準尚未正式發布，其送審稿給出了富氧空氣的定義并在4.5.1條規定：“可能存在國家或地區法規適用于氧氣濃縮器供氣系統生產的富氧空氣。如果沒有，富氧空氣應在系統設計流量下符合下列要求：……”即在沒有國家規定的情況下，制氧設備的產出氣符合醫療器械的質量標準（本文2.4條中的指標）；有國家法規規定是首先符合國家法規要求。依此條與國際接軌的要求，該類設備產出氣應符合我國國家藥品標準（WS1-XG-008-2012）的要求。

“可能存在國家或地區法規適用于……”系按等效采用國際標準（IDT ISO 10083:2006）直接翻譯的結果，未能將適用于國際范圍內可能存在有關情況的說明性條款或條件與我國實際法規有機結合。在我國，作為醫療器械管理的分子篩制氧設備，作為藥品管理得富氧空氣，其監管屬于同一個管理機構，相關政策、規定的發布應保持其同一性和協調性，以利于政策的執行和監管工作的確切實施。

6.4 監管對策

醫療機構使用分子篩制氧設備作為供氧源的用量日益增多，應如何加強對在用分子篩制氧設備運行的監測或抽查。作為醫療器械，目前尚沒有出臺關于在用醫療器械的質量監測方面的具體規定。其產出氣體——富氧空氣應采取動態監控和管理，以保證其質量和用氧安全。《醫療機構制劑注冊管理辦法》［21］第三條：“醫療機構制劑，是指醫療機構根據本單位臨床需要經批準而配制、自用的固定處方制劑。醫療機構配制的制劑，應當是市場上沒有供應的品種。”盡管富氧空氣與此條要求不是完全對應的。然而，按藥品管理的富氧空氣，即作為醫療器械管理的分子篩制氧設備的產出氣體，其質量與該設備的設計安裝有直接關系，但富氧空氣由醫療機構生產須持續符合國家藥品標準的要求，更取決于該設備的日常運行、維護、監控、管理以及行業自律的強化。建議將富氧空氣納入醫療機構制劑實施管理更為有利于富氧空氣質量的控制。

臨床用氧的質量直接關系患者的安全和健康，亟待制訂富氧空氣切時的監督管理要求。

［1］衛生部辦公廳關于湖南省郴州市第一人民醫院工業氧代替醫用氧事件的通報［Z］.衛辦醫政發［2010］96號.

［2］關于加強醫用氧監管工作的通知［Z］.國食藥監法［2010］99號.

［3］關于開展醫療機構在用分子篩制氧設備專項檢查的通知［Z］.國食藥監械［2010］109號.

［4］關于開展醫療機構在用分子篩制氧設備專項檢查工作督查的通知［Z］.食藥監辦械［2010］69號.

［5］關于協助做好醫用氧注冊申請生產現場檢查有關事宜的通知［Z］.食藥監藥化管便函［2013］202號.

［6］中華人民共和國國家質量監督檢驗檢疫總局.GB/T 3863-2008,工業氧［S］.北京：中國標準出版社，2008.

［7］中華人民共和國國家質量監督檢驗檢疫總局.GB 8982-2009，醫用及航空呼吸用氧［S］.北京：中國標準出版社，2008.

［8］國家醫藥管理局.YY 0298-1998，醫用分子篩制氧設備通用技術規范［S］.北京：中國標準出版社，1998.

［9］國家食品藥品監督管理局器械司關于征求用于醫用氣體管道系統的氧氣濃縮器供氣系統行業標準實施通知等2份文件意見的通知［Z］.食藥監械函［2012］66號.

［10］國家食品藥品監督管理局.WS1-XG-008-2012，富氧空氣(93%氧)［S］.

［11］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典［S］.二部.北京：中國醫藥科技出版社，2010.

［12］中華人民共和國住房和城鄉建設部.中華人民共和國國家質量監督檢驗檢疫總局，GB 50677-2011，空分制氧設備安裝工程施工與質量驗收規范［S］.北京：中國計劃出版社，2011.

［13］氣瓶安全監察規程［Z］.國家質量監督檢驗檢疫總局局務令第46號.

［14］國家醫藥管理局.YY/T 0187-1994，醫用中心供氧系統通用技術條件［S］.北京：中國標準出版社，1994.

［15］關于罐裝醫用氧產品注冊有關問題的意見［Z］.食藥監辦函［2010］524號.

［16］食品藥品監管總局辦公廳關于小型醫用吸氧器監管有關問題的通知［Z］.食藥監辦法［2013］63號.

［17］關于醫用氧氣管理問題的通知［Z］.國食藥監辦［2003］144號.

［18］關于印發中藥飲片-醫用氧GMP補充規定的通知［Z］.國藥監安［2003］40號.

［19］國家食品藥品監督管理局安監司關于征求新修訂藥品GMP醫用氧及中藥飲片附錄意見的函［Z］.食藥監安函［2013］5號.

［20］關于發布凝血分析儀等12個醫療器械產品注冊技術審查指導原則的通知［Z］.食藥監辦械函［2012］210號.

［21］醫療機構制劑注冊管理辦法（試行）［Z］.國家食品藥品監督管理局令第20號.

Requirements of supervision and suggestions for medical oxygen and oxygen concentrator in China

LI Baolin1LI Bocheng2
1.Testing Institute for Medical Devices&Pharmaceutical Packaging of Hebei Province,Hebei Province,Shijiazhuang 050061,China;2.Hebei North University,Hebei Province,Zhangjiakuo075000,China

This article analyses demands of supervision for medical oxygen and oxygen concentrator based on the relative documents of the government,and the principle,classification,manufacturing,quality specification,and discovered on difficulties and problems of oxygen and molecular sieve device in situations of supervision and using in medicine institutes.It is required to comply with regulations of states according to"Oxygen concentrator supply systems for use with medical gas pipe line systems"for oxygen-enriched air produced by oxygen concentrator,a medical device,moreover the national drug standard of oxygen-enriched air had issued.But there is no provision of supervision published.It is suggested that classified as a medicinal preparation for oxygen-enriched air by the influence factors of the quality, such as operating,maintaining and controlling of an oxygen concentrator.

Oxygen concentrator;Oxygen;Oxygen-enriched air;Medical device;Medicine

R954

C

1673-7210（2014）09（b）-0118-04

2014-05-04本文編輯：蘇暢）

李寶林（1963.4-），男，正高級工程師，執業藥師，長期從事藥品研究及質量標準制訂，醫療器械、藥品包裝材料檢驗工作。