從隱形“禍?zhǔn)住钡剿幬锩餍?/h1>
2014-03-18 14:15:02管崢
大眾健康 2014年3期
管崢
華法林，也稱作華福靈或華法林鈉，是一種只可口服的香豆素類抗凝血素。作為21世紀(jì)最偉大的醫(yī)學(xué)突破之一，它在過去的多半個世紀(jì)當(dāng)中幫助并治療了無數(shù)患有危及生命的血栓和房顫的患者，其仿制藥也被幾大制藥公司相繼推出。值得一提的是，其堪比偵探小說式的發(fā)現(xiàn)過程也令人稱奇。
由“甜三葉草”引發(fā)的血案
這一切都發(fā)生在美國北部和加拿大的20世紀(jì)20年代初。從阿爾伯塔到威斯康星的很多農(nóng)場，已經(jīng)有數(shù)百頭牛在進(jìn)行完一些平常的小手術(shù)，例如去角或者閹割后離奇失血死亡。農(nóng)夫們始終不能解釋其中的原因，直到加拿大獸醫(yī)弗蘭克·斯科菲爾德慕名來此調(diào)查。弗蘭克發(fā)現(xiàn)死亡的牛群幾乎都被喂食過一種變質(zhì)了的青貯飼料，這種飼料是用甜味三葉草制成的。因此，弗蘭克用“甜三葉草病”來命名這種在牛群中發(fā)現(xiàn)的由食用變質(zhì)干草而引發(fā)的疾病。他進(jìn)一步在兔子身上進(jìn)行試驗，發(fā)現(xiàn)兔子被喂食加入腐壞三葉草的飼料后，也會產(chǎn)生像牛群一樣的大出血。
誰“偷”走了凝血酶原？
然而，究竟是什么物質(zhì)導(dǎo)致的大出血呢？真相竟然直到八年之后才浮出水面。1929年，一位獸醫(yī)羅德里克博士發(fā)現(xiàn)，發(fā)生在兔子和牛身上的大出血是凝血過程中的凝血酶原的缺失造成的。而甜三葉草中究竟是哪種物質(zhì)引起了凝血酶原的缺失呢？羅德里克和他的同事們進(jìn)行了不斷的嘗試，但均以失敗告終。
羅德里克等人的嘗試不但沒有讓人們感到氣餒，反而激起了更多研究人員的興趣。在威斯康星工作的化學(xué)家卡爾·保羅·林克從1933年就開始了對這個神秘課題的研究。在他的文章中，詳細(xì)記載了當(dāng)他拜訪當(dāng)?shù)剞r(nóng)夫卡爾森時所見到的“甜三葉草病”對牛群的真實影響：“十二月下旬，卡爾森失去了兩只小母牛。一月份他最喜歡的一只老母牛在腿上生出了一個巨大的血腫，并且繼發(fā)了皮膚的穿孔和致命的大出血。此外，還有兩只年輕的奶牛死于周五，另一只公牛也從鼻子中向外沁血。”
元兇：抗凝“高手”雙香豆素
林克博士對此無能為力，只能不斷地給當(dāng)?shù)剞r(nóng)夫解釋要停止喂養(yǎng)甜三葉草，但這無疑對那些農(nóng)夫們是個不小的影響。這種緊迫感迫使林克的課題組加緊了研究，他們開始用不同的小型動物進(jìn)行試驗，試圖搞明白究竟是什么物質(zhì)導(dǎo)致了凝血酶原的缺失。
“這實在是一項非常艱巨而且長期的研究啊。”他們在后來曾經(jīng)這樣回憶并且描述道。然而，他們的努力最終得到了回報，證明他們的付出是完全值得的。1939年6月28日，林克博士的學(xué)生哈羅德·坎貝爾成功地分離出了抗凝血劑雙香豆素。
科學(xué)家們繼而發(fā)現(xiàn)香豆素類植物在與某些菌類相互作用，例如甜三葉草的腐爛過程中，會產(chǎn)生出這種名叫抗凝血劑雙香豆素的物質(zhì)。隨后，人們開始了對雙香豆素的大規(guī)模的提取。與此同時，林克博士的工作得到了威斯康星校友研究基金（WARF）的資助，因此他對這種強(qiáng)力有效的抗凝血分子進(jìn)行了化學(xué)合成，且決定將其命名為華法林（Warfarin）。
前身：“懷才不遇”的滅鼠藥
然而，華法林的首次上市卻并不是作為治療疾病的藥物，而是被用來當(dāng)作滅鼠藥。而且，直到現(xiàn)在，很多地區(qū)依然在這樣使用華法林。不過值得一提的是，作為滅鼠藥，華法林也不是十分稱職，因為它的毒性必須在老鼠第二次食用后才易顯現(xiàn)出來。家鼠或幼鼠可能對它產(chǎn)生抗藥性，因此它已被其他藥效更強(qiáng)的殺蟲劑取代。
當(dāng)然，在當(dāng)時華法林并沒有被很快應(yīng)用于人類疾病的治療，主要還是出于安全角度的考慮。
但是，這種顧慮在1951年一次偶發(fā)性的事件中被打破：一名企圖自殺的男子服下了大量以華法林為主要成分的滅鼠藥。當(dāng)他被送到醫(yī)院后，醫(yī)生們嘗試用維生素K對他進(jìn)行搶救。維生素K正是凝血過程中凝血酶原合成所必需的關(guān)鍵物質(zhì)之一，這名男子依靠它成功獲救。這件事后，人們意識到即使是過量服用華法林，也仍然可以通過給予“解藥”等措施快速治療搶救，從而突破了華法林應(yīng)用于人類疾病治療的最后一道關(guān)卡。不多久之后，恩度實驗室生產(chǎn)了第一批用于治療人類疾病的華法林藥物，命名為邁汀。這種藥物很快就因為成功地救治了前美國總統(tǒng)德懷特·艾森豪威爾而變得非常有名。
機(jī)理：“雙重”抗凝效應(yīng)
后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，華法林是通過抑制維生素 K 在肝臟細(xì)胞內(nèi)合成一系列凝血因子，從而產(chǎn)生抗凝作用。肝臟微粒體內(nèi)的羧基化酶能將凝血因子的谷氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)棣?羧基谷氨酸，后者再與鈣離子結(jié)合，才能發(fā)揮其凝血活性。而華法林的作用正是抑制羧基化酶，對已經(jīng)合成的凝血因子并無直接對抗作用，必須等待這些因子在體內(nèi)相對耗竭后，才能發(fā)揮抗凝效應(yīng)，所以它起效緩慢，僅在體內(nèi)有效，停藥后藥效持續(xù)時間較長。
相關(guān)的科學(xué)研究還表明，華法林尚能誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生維生素 K 依賴性凝血因子前體物質(zhì)，并使之釋放入血。該物質(zhì)抗原性與有關(guān)凝血因子相同，但并無凝血功能，反而具有抗凝血作用。這就說明，在華法林的作用下，凝血因子合成減少，而所謂的“假凝血因子”增多，從而達(dá)到抗凝效應(yīng)。
華法林的應(yīng)用特點
通常情況下，華法林常被用于防治血栓栓塞性疾病。但它僅口服有效，奏效慢而持久，對需長期維持抗凝的患者才選用此藥。在臨床上，需要迅速抗凝時，一般首先選用的抗凝藥物是肝素，某些時候在肝素治療基礎(chǔ)上加用華法林。
華法林可以防止血栓形成與發(fā)展，如治療血栓栓塞性靜脈炎，降低肺栓塞的發(fā)病率和死亡率，減少外科大手術(shù)，風(fēng)濕性心臟病、髖關(guān)節(jié)固定術(shù)、人工置換心臟瓣膜手術(shù)等的靜脈血栓發(fā)生率。除此之外，華法林還是心肌梗塞的輔助藥品。
臨床研究還發(fā)現(xiàn)，華法林雖然抗凝血功效顯著，但也有一定的應(yīng)用禁忌。比如，服用華法林后必須注意飲食，特別是與維生素的合用：如維生素E會加強(qiáng)華法林之效用，從而引起內(nèi)出血；維生素K會減弱華法林的功效。此外，華法林與口服抗凝藥一致，過量使用的話易致出血。早期可能會有瘀斑、紫癜、牙齦出血、傷口出血經(jīng)久不愈等不良反應(yīng)，而大量口服甚至?xí)l(fā)生雙側(cè)乳房壞死、微血管病或溶血性貧血等嚴(yán)重不良反應(yīng)，尤其是一次量過大時尤其危險。
牧場上走出的“明星藥”
在華法林成功救治美國前總統(tǒng)懷特·艾森豪威爾以后的六十年中，它一直都是治療凝血功能所引起的疾病的重要藥物之一，幫助并且挽救了不計其數(shù)的患者。各大藥廠也先后生產(chǎn)了它的仿制藥物。
近些年來，勃林格英格漢姆、施貴寶、拜耳以及輝瑞等藥廠逐漸推出了一些新一代的抗凝血藥物。由于更加的安全和易于給藥，它們迅速地獲得了批準(zhǔn)并且逐漸地替代了華法林。
這些新的藥物也許會很快就完全占領(lǐng)市場，成為抗擊凝血疾病的主要武器。然而華法林因其神秘有趣的發(fā)現(xiàn)經(jīng)歷以及為它人類帶來的巨大幫助，始終都將在輝煌的醫(yī)學(xué)史上占有一席之地。endprint
管崢
華法林，也稱作華福靈或華法林鈉，是一種只可口服的香豆素類抗凝血素。作為21世紀(jì)最偉大的醫(yī)學(xué)突破之一，它在過去的多半個世紀(jì)當(dāng)中幫助并治療了無數(shù)患有危及生命的血栓和房顫的患者，其仿制藥也被幾大制藥公司相繼推出。值得一提的是，其堪比偵探小說式的發(fā)現(xiàn)過程也令人稱奇。
由“甜三葉草”引發(fā)的血案
這一切都發(fā)生在美國北部和加拿大的20世紀(jì)20年代初。從阿爾伯塔到威斯康星的很多農(nóng)場，已經(jīng)有數(shù)百頭牛在進(jìn)行完一些平常的小手術(shù)，例如去角或者閹割后離奇失血死亡。農(nóng)夫們始終不能解釋其中的原因，直到加拿大獸醫(yī)弗蘭克·斯科菲爾德慕名來此調(diào)查。弗蘭克發(fā)現(xiàn)死亡的牛群幾乎都被喂食過一種變質(zhì)了的青貯飼料，這種飼料是用甜味三葉草制成的。因此，弗蘭克用“甜三葉草病”來命名這種在牛群中發(fā)現(xiàn)的由食用變質(zhì)干草而引發(fā)的疾病。他進(jìn)一步在兔子身上進(jìn)行試驗，發(fā)現(xiàn)兔子被喂食加入腐壞三葉草的飼料后，也會產(chǎn)生像牛群一樣的大出血。
誰“偷”走了凝血酶原？
然而，究竟是什么物質(zhì)導(dǎo)致的大出血呢？真相竟然直到八年之后才浮出水面。1929年，一位獸醫(yī)羅德里克博士發(fā)現(xiàn)，發(fā)生在兔子和牛身上的大出血是凝血過程中的凝血酶原的缺失造成的。而甜三葉草中究竟是哪種物質(zhì)引起了凝血酶原的缺失呢？羅德里克和他的同事們進(jìn)行了不斷的嘗試，但均以失敗告終。
羅德里克等人的嘗試不但沒有讓人們感到氣餒，反而激起了更多研究人員的興趣。在威斯康星工作的化學(xué)家卡爾·保羅·林克從1933年就開始了對這個神秘課題的研究。在他的文章中，詳細(xì)記載了當(dāng)他拜訪當(dāng)?shù)剞r(nóng)夫卡爾森時所見到的“甜三葉草病”對牛群的真實影響：“十二月下旬，卡爾森失去了兩只小母牛。一月份他最喜歡的一只老母牛在腿上生出了一個巨大的血腫，并且繼發(fā)了皮膚的穿孔和致命的大出血。此外，還有兩只年輕的奶牛死于周五，另一只公牛也從鼻子中向外沁血。”
元兇：抗凝“高手”雙香豆素
林克博士對此無能為力，只能不斷地給當(dāng)?shù)剞r(nóng)夫解釋要停止喂養(yǎng)甜三葉草，但這無疑對那些農(nóng)夫們是個不小的影響。這種緊迫感迫使林克的課題組加緊了研究，他們開始用不同的小型動物進(jìn)行試驗，試圖搞明白究竟是什么物質(zhì)導(dǎo)致了凝血酶原的缺失。
“這實在是一項非常艱巨而且長期的研究啊。”他們在后來曾經(jīng)這樣回憶并且描述道。然而，他們的努力最終得到了回報，證明他們的付出是完全值得的。1939年6月28日，林克博士的學(xué)生哈羅德·坎貝爾成功地分離出了抗凝血劑雙香豆素。
科學(xué)家們繼而發(fā)現(xiàn)香豆素類植物在與某些菌類相互作用，例如甜三葉草的腐爛過程中，會產(chǎn)生出這種名叫抗凝血劑雙香豆素的物質(zhì)。隨后，人們開始了對雙香豆素的大規(guī)模的提取。與此同時，林克博士的工作得到了威斯康星校友研究基金（WARF）的資助，因此他對這種強(qiáng)力有效的抗凝血分子進(jìn)行了化學(xué)合成，且決定將其命名為華法林（Warfarin）。
前身：“懷才不遇”的滅鼠藥
然而，華法林的首次上市卻并不是作為治療疾病的藥物，而是被用來當(dāng)作滅鼠藥。而且，直到現(xiàn)在，很多地區(qū)依然在這樣使用華法林。不過值得一提的是，作為滅鼠藥，華法林也不是十分稱職，因為它的毒性必須在老鼠第二次食用后才易顯現(xiàn)出來。家鼠或幼鼠可能對它產(chǎn)生抗藥性，因此它已被其他藥效更強(qiáng)的殺蟲劑取代。
當(dāng)然，在當(dāng)時華法林并沒有被很快應(yīng)用于人類疾病的治療，主要還是出于安全角度的考慮。
但是，這種顧慮在1951年一次偶發(fā)性的事件中被打破：一名企圖自殺的男子服下了大量以華法林為主要成分的滅鼠藥。當(dāng)他被送到醫(yī)院后，醫(yī)生們嘗試用維生素K對他進(jìn)行搶救。維生素K正是凝血過程中凝血酶原合成所必需的關(guān)鍵物質(zhì)之一，這名男子依靠它成功獲救。這件事后，人們意識到即使是過量服用華法林，也仍然可以通過給予“解藥”等措施快速治療搶救，從而突破了華法林應(yīng)用于人類疾病治療的最后一道關(guān)卡。不多久之后，恩度實驗室生產(chǎn)了第一批用于治療人類疾病的華法林藥物，命名為邁汀。這種藥物很快就因為成功地救治了前美國總統(tǒng)德懷特·艾森豪威爾而變得非常有名。
機(jī)理：“雙重”抗凝效應(yīng)
后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，華法林是通過抑制維生素 K 在肝臟細(xì)胞內(nèi)合成一系列凝血因子，從而產(chǎn)生抗凝作用。肝臟微粒體內(nèi)的羧基化酶能將凝血因子的谷氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)棣?羧基谷氨酸，后者再與鈣離子結(jié)合，才能發(fā)揮其凝血活性。而華法林的作用正是抑制羧基化酶，對已經(jīng)合成的凝血因子并無直接對抗作用，必須等待這些因子在體內(nèi)相對耗竭后，才能發(fā)揮抗凝效應(yīng)，所以它起效緩慢，僅在體內(nèi)有效，停藥后藥效持續(xù)時間較長。
相關(guān)的科學(xué)研究還表明，華法林尚能誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生維生素 K 依賴性凝血因子前體物質(zhì)，并使之釋放入血。該物質(zhì)抗原性與有關(guān)凝血因子相同，但并無凝血功能，反而具有抗凝血作用。這就說明，在華法林的作用下，凝血因子合成減少，而所謂的“假凝血因子”增多，從而達(dá)到抗凝效應(yīng)。
華法林的應(yīng)用特點
通常情況下，華法林常被用于防治血栓栓塞性疾病。但它僅口服有效，奏效慢而持久，對需長期維持抗凝的患者才選用此藥。在臨床上，需要迅速抗凝時，一般首先選用的抗凝藥物是肝素，某些時候在肝素治療基礎(chǔ)上加用華法林。
華法林可以防止血栓形成與發(fā)展，如治療血栓栓塞性靜脈炎，降低肺栓塞的發(fā)病率和死亡率，減少外科大手術(shù)，風(fēng)濕性心臟病、髖關(guān)節(jié)固定術(shù)、人工置換心臟瓣膜手術(shù)等的靜脈血栓發(fā)生率。除此之外，華法林還是心肌梗塞的輔助藥品。
臨床研究還發(fā)現(xiàn)，華法林雖然抗凝血功效顯著，但也有一定的應(yīng)用禁忌。比如，服用華法林后必須注意飲食，特別是與維生素的合用：如維生素E會加強(qiáng)華法林之效用，從而引起內(nèi)出血；維生素K會減弱華法林的功效。此外，華法林與口服抗凝藥一致，過量使用的話易致出血。早期可能會有瘀斑、紫癜、牙齦出血、傷口出血經(jīng)久不愈等不良反應(yīng)，而大量口服甚至?xí)l(fā)生雙側(cè)乳房壞死、微血管病或溶血性貧血等嚴(yán)重不良反應(yīng)，尤其是一次量過大時尤其危險。
牧場上走出的“明星藥”
在華法林成功救治美國前總統(tǒng)懷特·艾森豪威爾以后的六十年中，它一直都是治療凝血功能所引起的疾病的重要藥物之一，幫助并且挽救了不計其數(shù)的患者。各大藥廠也先后生產(chǎn)了它的仿制藥物。
近些年來，勃林格英格漢姆、施貴寶、拜耳以及輝瑞等藥廠逐漸推出了一些新一代的抗凝血藥物。由于更加的安全和易于給藥，它們迅速地獲得了批準(zhǔn)并且逐漸地替代了華法林。
這些新的藥物也許會很快就完全占領(lǐng)市場，成為抗擊凝血疾病的主要武器。然而華法林因其神秘有趣的發(fā)現(xiàn)經(jīng)歷以及為它人類帶來的巨大幫助，始終都將在輝煌的醫(yī)學(xué)史上占有一席之地。endprint
