從隱形“禍首”到藥物明星

管崢

華法林，也稱作華福靈或華法林鈉，是一種只可口服的香豆素類抗凝血素。作為21世紀最偉大的醫學突破之一，它在過去的多半個世紀當中幫助并治療了無數患有危及生命的血栓和房顫的患者，其仿制藥也被幾大制藥公司相繼推出。值得一提的是，其堪比偵探小說式的發現過程也令人稱奇。

由“甜三葉草”引發的血案

這一切都發生在美國北部和加拿大的20世紀20年代初。從阿爾伯塔到威斯康星的很多農場，已經有數百頭牛在進行完一些平常的小手術，例如去角或者閹割后離奇失血死亡。農夫們始終不能解釋其中的原因，直到加拿大獸醫弗蘭克·斯科菲爾德慕名來此調查。弗蘭克發現死亡的牛群幾乎都被喂食過一種變質了的青貯飼料，這種飼料是用甜味三葉草制成的。因此，弗蘭克用“甜三葉草病”來命名這種在牛群中發現的由食用變質干草而引發的疾病。他進一步在兔子身上進行試驗，發現兔子被喂食加入腐壞三葉草的飼料后，也會產生像牛群一樣的大出血。

誰“偷”走了凝血酶原？

然而，究竟是什么物質導致的大出血呢？真相竟然直到八年之后才浮出水面。1929年，一位獸醫羅德里克博士發現，發生在兔子和牛身上的大出血是凝血過程中的凝血酶原的缺失造成的。而甜三葉草中究竟是哪種物質引起了凝血酶原的缺失呢？羅德里克和他的同事們進行了不斷的嘗試，但均以失敗告終。

羅德里克等人的嘗試不但沒有讓人們感到氣餒，反而激起了更多研究人員的興趣。在威斯康星工作的化學家卡爾·保羅·林克從1933年就開始了對這個神秘課題的研究。在他的文章中，詳細記載了當他拜訪當地農夫卡爾森時所見到的“甜三葉草病”對牛群的真實影響：“十二月下旬，卡爾森失去了兩只小母牛。一月份他最喜歡的一只老母牛在腿上生出了一個巨大的血腫，并且繼發了皮膚的穿孔和致命的大出血。此外，還有兩只年輕的奶牛死于周五，另一只公牛也從鼻子中向外沁血。”

元兇：抗凝“高手”雙香豆素

林克博士對此無能為力，只能不斷地給當地農夫解釋要停止喂養甜三葉草，但這無疑對那些農夫們是個不小的影響。這種緊迫感迫使林克的課題組加緊了研究，他們開始用不同的小型動物進行試驗，試圖搞明白究竟是什么物質導致了凝血酶原的缺失。

“這實在是一項非常艱巨而且長期的研究啊。”他們在后來曾經這樣回憶并且描述道。然而，他們的努力最終得到了回報，證明他們的付出是完全值得的。1939年6月28日，林克博士的學生哈羅德·坎貝爾成功地分離出了抗凝血劑雙香豆素。

科學家們繼而發現香豆素類植物在與某些菌類相互作用，例如甜三葉草的腐爛過程中，會產生出這種名叫抗凝血劑雙香豆素的物質。隨后，人們開始了對雙香豆素的大規模的提取。與此同時，林克博士的工作得到了威斯康星校友研究基金（WARF）的資助，因此他對這種強力有效的抗凝血分子進行了化學合成，且決定將其命名為華法林（Warfarin）。

前身：“懷才不遇”的滅鼠藥

然而，華法林的首次上市卻并不是作為治療疾病的藥物，而是被用來當作滅鼠藥。而且，直到現在，很多地區依然在這樣使用華法林。不過值得一提的是，作為滅鼠藥，華法林也不是十分稱職，因為它的毒性必須在老鼠第二次食用后才易顯現出來。家鼠或幼鼠可能對它產生抗藥性，因此它已被其他藥效更強的殺蟲劑取代。

當然，在當時華法林并沒有被很快應用于人類疾病的治療，主要還是出于安全角度的考慮。

但是，這種顧慮在1951年一次偶發性的事件中被打破：一名企圖自殺的男子服下了大量以華法林為主要成分的滅鼠藥。當他被送到醫院后，醫生們嘗試用維生素K對他進行搶救。維生素K正是凝血過程中凝血酶原合成所必需的關鍵物質之一，這名男子依靠它成功獲救。這件事后，人們意識到即使是過量服用華法林，也仍然可以通過給予“解藥”等措施快速治療搶救，從而突破了華法林應用于人類疾病治療的最后一道關卡。不多久之后，恩度實驗室生產了第一批用于治療人類疾病的華法林藥物，命名為邁汀。這種藥物很快就因為成功地救治了前美國總統德懷特·艾森豪威爾而變得非常有名。

機理：“雙重”抗凝效應

后續的研究發現，華法林是通過抑制維生素 K 在肝臟細胞內合成一系列凝血因子，從而產生抗凝作用。肝臟微粒體內的羧基化酶能將凝血因子的谷氨酸轉變為γ-羧基谷氨酸，后者再與鈣離子結合，才能發揮其凝血活性。而華法林的作用正是抑制羧基化酶，對已經合成的凝血因子并無直接對抗作用，必須等待這些因子在體內相對耗竭后，才能發揮抗凝效應，所以它起效緩慢，僅在體內有效，停藥后藥效持續時間較長。

相關的科學研究還表明，華法林尚能誘導肝臟產生維生素 K 依賴性凝血因子前體物質，并使之釋放入血。該物質抗原性與有關凝血因子相同，但并無凝血功能，反而具有抗凝血作用。這就說明，在華法林的作用下，凝血因子合成減少，而所謂的“假凝血因子”增多，從而達到抗凝效應。

華法林的應用特點

通常情況下，華法林常被用于防治血栓栓塞性疾病。但它僅口服有效，奏效慢而持久，對需長期維持抗凝的患者才選用此藥。在臨床上，需要迅速抗凝時，一般首先選用的抗凝藥物是肝素，某些時候在肝素治療基礎上加用華法林。

華法林可以防止血栓形成與發展，如治療血栓栓塞性靜脈炎，降低肺栓塞的發病率和死亡率，減少外科大手術，風濕性心臟病、髖關節固定術、人工置換心臟瓣膜手術等的靜脈血栓發生率。除此之外，華法林還是心肌梗塞的輔助藥品。

臨床研究還發現，華法林雖然抗凝血功效顯著，但也有一定的應用禁忌。比如，服用華法林后必須注意飲食，特別是與維生素的合用：如維生素E會加強華法林之效用，從而引起內出血；維生素K會減弱華法林的功效。此外，華法林與口服抗凝藥一致，過量使用的話易致出血。早期可能會有瘀斑、紫癜、牙齦出血、傷口出血經久不愈等不良反應，而大量口服甚至會發生雙側乳房壞死、微血管病或溶血性貧血等嚴重不良反應，尤其是一次量過大時尤其危險。

牧場上走出的“明星藥”

在華法林成功救治美國前總統懷特·艾森豪威爾以后的六十年中，它一直都是治療凝血功能所引起的疾病的重要藥物之一，幫助并且挽救了不計其數的患者。各大藥廠也先后生產了它的仿制藥物。

近些年來，勃林格英格漢姆、施貴寶、拜耳以及輝瑞等藥廠逐漸推出了一些新一代的抗凝血藥物。由于更加的安全和易于給藥，它們迅速地獲得了批準并且逐漸地替代了華法林。

這些新的藥物也許會很快就完全占領市場，成為抗擊凝血疾病的主要武器。然而華法林因其神秘有趣的發現經歷以及為它人類帶來的巨大幫助，始終都將在輝煌的醫學史上占有一席之地。endprint