不壓不成材

袁越

干細胞領域的一個千古難題，被一位不到30歲的日本女科學家解決了。

俗話說，不壓不成材。一個人小時候如果不給點壓力，長大后很難成功。

壓力（Stress）這個詞在生物學里有著特殊的含義，指的是一種不甚理想的生活環境，比如過冷、過熱或者缺乏食物等等。大自然千變萬化，壓力無處不在，生命必須學會適應壓力，否則就很容易被滅絕。

在漫長的進化過程中，不同的生命各自發展出了適應壓力的策略。比如細菌在缺乏營養的環境下會生出芽孢，暫時停止新陳代謝，把自己封閉起來等待時機。植物也有類似的做法，培養皿中的植物細胞在壓力下會轉變成干細胞（Stem Cell），這是一種能夠分化成各種不同類型細胞的原始母細胞，一旦壓力解除，每一個活下來的植物細胞都可以迅速長成一整株新的植物，延續香火。

那么，高等動物有沒有這個能力呢？

如果有的話，人類就不會是今天這個樣子了。想象一下，假如人類掌握了駕馭干細胞的法門，就可以隨心所欲地生產出新的組織乃至器官，用以代替患病或者衰老的舊組織或者舊器官，從此人類就不用再擔心生老病死了。這就是為什么干細胞領域吸引了如此多優秀人才的原因所在，這個領域的潛力實在是太大了。

一件事潛力越大，難度往往也就越高。干細胞研究者們遇到的最大的難題就是如何得到足夠多的實驗材料，以前科學家們認為一個成熟的動物細胞是沒有辦法退回到原始狀態的，只有從胚胎中才能得到真正全能的干細胞，但是要想做到這一點就必須破壞胚胎，這就帶來了倫理問題。動物實驗也許可以通融一下，一旦想要把實驗成果推廣到人，這個倫理關是很難繞過去的。

這就是為什么臍帶血那么熱門的原因。

臍帶血當中可以找到處于不同階段的干細胞，而且不存在倫理問題，于是不少父母把新生兒的臍帶血保存下來，期待有一天科技進步了，其中的干細胞可以派上用場。不過，愿意出錢保留臍帶血的父母畢竟是少數，絕大多數沒留臍帶血的人將來生了病怎么辦呢？于是有人設想把這位病人細胞內帶有全套遺傳信息的細胞核取出來，再移植到一枚去核的卵母細胞當中，用這個辦法培養出和此人的基因型完全一樣的干細胞，然后用它來生產出需要替換的組織或者器官，甚至克隆出一個全新的人。事實上這個方法曾經取得過很大的成功，第一只克隆動物“多利羊”就是這么培養出來的。但此法非常復雜，技術難度極大，成功率只有1%，這就必須用到大量卵子，同樣存在倫理問題。試想，一旦這個技術獲得了成功的話，肯定只有富人才會出得起那么多錢弄到足夠多的卵子，窮人就沒辦法了。

為了解決這個問題，日本細胞生物學家山中伸彌于2006年成功地把已分化的小鼠體細胞直接誘導成為具備干細胞部分特征的多功能細胞（iPS）。此法不需要卵子，徹底繞過了倫理障礙，為干細胞技術在醫療領域的大規模應用鋪平了道路，他本人也因為這項貢獻而獲得了2012年度的諾貝爾醫學和生理學獎。不過，山中伸彌的方法也有問題，不但步驟繁瑣，時間長效率低，而且需要改變受體的基因，有可能導致癌變。事實上，后續實驗證明iPS的癌變幾率真的非常高，這就為將來可能的醫療實踐埋下了一枚定時炸彈。在這個問題沒有得到解決之前，任何打著干細胞幌子進行的醫療活動都是非常危險的，極有可能讓病人患上癌癥，得不償失。

山中伸彌的成功激發了日本科學家研究干細胞的熱情，涌現出一大批國際頂尖的專家學者。兩年之后，也就是2008年，一位當時年僅25歲的日本細胞生物學家小保方晴子在實驗過程中發現一個奇怪的現象，凡是被毛細管擠壓過（相當于物理壓力）的細胞體積都會縮小，外表看上去很像干細胞。她聯想到植物細胞的那個神秘的特性，決定在小鼠細胞身上試試，看看能否通過施加壓力，比如高溫或者饑餓，誘使小鼠細胞轉化成干細胞。

結果出人意料地好，她試過的絕大多數嚴酷條件都能做到這一點。相比之下，物理壓力、細菌毒素和酸性條件的誘變效果最顯著。比如，取自新生小鼠的體細胞放入和食醋差不多的酸性溶液里處理25分鐘后，只有25%的細胞會活下來，但如果將它們再放回正常培養液中培養一周后，其中會有高達30%的細胞轉變為干細胞，不但轉化率比山中伸彌的方法高多了，而且技術難度很低，非常容易普及。

更妙的是，這種方法誘導出來的干細胞比山中伸彌培養出來的iPS更原始，更多能，甚至可以直接分化成胎盤組織。要知道，克隆一只哺乳動物不但需要培養出一個全新的胚胎，還需要有胎盤組織的滋養才能著床。換句話說，小保方晴子的方法可以很容易地克隆動物，不需要其他細胞的參與。

為了和山中伸彌發明的iPS區別開來，小保方晴子把自己的方法命名為“通過刺激獲得的細胞全能性”（Stimulus-triggered Acquisition of Pluripotency，簡稱STAP），并將實驗結果發給各位專家看，沒想到遭到了同行們的恥笑，大家都不相信學術界攻關這么多年的世紀難題居然被一位不到30歲的女性科學家以這樣一種簡單到好笑的辦法解決了。于是小保方晴子只能一遍又一遍地重復這個實驗，把小鼠的各種分化細胞挨個試了一遍，結果無一例外都證明此法確實有效。過硬的數據終于打動了日本和美國干細胞界的幾位大佬，同意為她背書。她撰寫的論文被著名的《自然》（Nature）雜志錄用，于2014年1月29日正式發表，并立即在全世界引發轟動。大部分科學家都認為，如果這個方法最終被證明可行的話，將徹底改變干細胞領域的現有格局，極大地加快該領域的研究速度。

也有一些人持有謹慎的態度。山中伸彌就表示，雖然這個方法聽上去很好，但需要和現有的方法加以比較，才能證明此法確實可以應用到人類細胞上。另一些科學家則質疑這個方法為什么沒有在正常情況下發生，比如小保方晴子使用的酸性溶液遠比胃酸要輕得多，為什么胃壁細胞沒有變成干細胞呢？也許人體還有一種不為人知的保護機制，阻止了細胞在正常情況下轉變成多功能干細胞。要知道，干細胞雖然很有用，但不加控制的干細胞和癌細胞無異，本身是一種很危險的東西。endprint