基于補體C3的功能與系統性紅斑狼瘡的免疫學相關研究

周亞妮 ，劉 丹

（1.商洛職業技術學院，陜西 商洛 726000；2.西安交通大學醫學院，陜西 西安 710061）

補體C3主要由巨噬細胞和肝臟合成，在補體活化的經典激活途徑和旁路激活途徑中發揮重要作用[1]。系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種多系統損傷的自身免疫性疾病，以T、B細胞異常活化，補體激活，免疫復合物清除障礙，沉積，自身抗體的產生及免疫調節異常為特點[2]。多項研究表明，補體C3缺陷與SLE的發生相關，同時增加了患者感染的易感性及腎臟損傷程度。為進一步加強對SLE臨床治療及推進補體與免疫性疾病的基礎研究，本文將對補體C3及與SLE的關系作一總結。

1 補體C3的分子結構與功能

補體C3與其裂解片段在固有性及適應性免疫反應中發揮著重要作用[1]。

1.1 補體C3的分子結構

補體C3主要由肝細胞和巨噬細胞合成，角質細胞、內皮細胞和腎小球細胞也能合成一少部分。補體C3由1663個氨基酸組成，由α和β兩個多肽鏈通過一個二硫鍵連接，α鏈和β鏈構成了C3結構及其活性的關鍵區域。C3α鏈內部的硫酯鍵在補體激活時打開，可調節有活性的C3b與免疫復合物共價連接，從而發揮補體介導的調理作用與免疫粘附作用。Miyagawa等[3]對509例SLE患者和964名正常人展開研究，結果證實C3與人SLE及狼瘡性腎炎（LN）的發生有顯著相關性，其等位基因導致血清中C3水平顯著降低。

1.2 補體C3的功能

在補體系統的激活中，補體C3通過C3轉化酶裂解為C3a和C3b兩個片段[4]。研究表明，C3a具有抗菌功能，可以使病原菌脂質體膜破裂。裂解后的大片段C3b可與具有C3b受體的細胞結合，發揮補體介導的調理作用和免疫粘附作用[5]。補體C3的作用主要有以下幾個。

1.2.1 細胞毒及溶菌、殺菌作用 補體C3活化、膜攻擊復合物（MAC）的形成，導致靶細胞穿孔、溶解，這種C3介導的溶細胞效應是機體抵抗微生物感染的重要防御機制。在某些病理情況下，補體C3也引發機體自身細胞溶解，導致組織損傷與疾病。例如補體C3水平降低與SLE發病有一定關系。

1.2.2 調理吞噬作用 C3b、iC3b是重要的調理素，它們快速粘附于細菌或其他顆粒上，同時與中性粒細胞、單核或巨噬細胞表面相應受體結合，促進了對病毒、細菌等病原體的吞噬作用。如果C3b水平降低，機體的抗吞噬功能便會下降，可能會促發SLE相關的LN、股骨頭壞死等并發癥。

1.2.3 趨化、炎癥介質作用 在補體C3活化的系列反應中，產生了過敏毒素C3a等，它們與肥大細胞、嗜堿性粒細胞以及平滑肌細胞等表面相應受體結合，激發細胞脫顆粒，引起血管擴張和平滑肌收縮。SLE的心血管并發癥可能與此相關。

2 SLE的病理特征

SLE是一種累及多系統、多臟器的自身免疫性疾病，發病機制主要是免疫復合物形成，而免疫功能紊亂是該病的一個重要特點。SLE時補體系統的激活、調節也發生著變化，T細胞調節異常，B細胞過度增生活化產生大量自身抗體及形成免疫復合物而造成組織損傷。

3 與補體C3相關的SLE病因

SLE是一種病因比較復雜的自身免疫性疾病，遺傳背景是一個原因，補體的缺陷也與之密切相關。曹平等[2]通過查閱相關文獻發現，約50%～75%的SLE患者存在低補體血癥，很多患者的腎組織及皮膚組織可見大量C3沉積，這可能與補體的基因遺傳性缺陷有關。Malm等[6]通過實驗得出，單補體成分C3及總補體（CH50）活性在SLE活動期均可降低，其中任何一種補體成分缺陷均可使CH50降低，補體水平可作為判斷SLE活動性的指標之一。

俞曉潔等[7]的研究結果顯示，SLE患者血清補體C3水平明顯低于正常對照者，與其他報道基本一致，表明免疫復合物介導的變態反應增強導致補體消耗增多，這是免疫系統激活的表現，同時也進一步提示SLE發病過程可能與補體C3的細胞毒作用有關。

在對數百例補體成分先天不足患者進行的研究發現，補體反應序列中早期成分缺乏者易患SLE相關的血管性疾病以及化膿性感染等[8]。原因可能是由于C3含量下降，機體抗感染能力大大降低，C3介導的循環免疫復合物溶解和清除功能也幾乎喪失。

4 SLE的免疫學及其他相關治療方法

4.1 免疫抑制劑（CTX）聯合激素療法

CTX聯合激素療法是治療難治性SLE的傳統方法，使SLE腎臟損傷的患者5年存活率由55%提高到85%[9]。但CTX具有一定的毒副作用，如感染、骨髓抑制、肝毒性等，因此選用更有效和毒副作用更小的治療方案是必然趨勢。

4.2 免疫球蛋白（Ig）療法

對激素和免疫抑制劑耐藥的SLE患者，其他治療無效時，可考慮靜脈注射Ig。Toubi等[10]認為靜脈注射Ig可抑制補體介導的損害，抑制細胞因子和細胞因子拮抗劑的產生，調節T細胞和B細胞功能，減少自身抗體產生。Orbach等[11]發現106例LN經Ig治療后，絕大多數患者蛋白尿、腎病綜合征和肌酐清除率得到改善。最近研究發現[12]，低劑量（0.5 g/kg）靜脈注射Ig對改善SLE病情有效，且風險相對較小。

4.3 免疫吸附技術

免疫吸附對伴有高滴度DNA抗體的SLE有效，對一般的SLE治療效果不確定。有文獻報道[13]，IgG免疫吸附和苯丙氨酸吸附等方法治療重癥SLE，可使尿蛋白下降，臨床評分和抗dsDNA抗體濃度降低，激素用量減少。LN是SLE的腎臟受損階段，也是SLE的難治并發癥。孔衛紅等[14]通過臨床實驗證明，PH-350免疫吸附技術聯合免疫抑制劑治療LN，效果遠優于單純使用免疫抑制劑。

4.4 造血干細胞移植（HSCT）

動物實驗證明，在SLE小鼠的胸腺淋巴結濾泡中發現漿細胞和B細胞，這種結構與功能異常來源于骨髓多能造血干細胞缺陷，因此,運用免疫抑制劑對患者的造血細胞和免疫系統進行深層次的清除，然后重建正常的免疫系統取得了一定的效果，但有待進一步研究。

4.5 腎移植

SLE發展到終末期腎病（ESRD）的患者，如果全身狀況穩定，可考慮腎移植。Lionaki等[15]報道SLE患者腎移植成功率與一般人群無顯著性差異，且腎移植后LN的復發率比較低。

4.6 基因療法

SLE相關基因位點、堿基突變也是SLE的一個病因。馮玲等[16]證實FEN1基因在LN發病機制中的作用為我們尋找新的治療方法提供了線索。基因療法將有可能是治療SLE的最佳方法，可通過對致病基因采取某些干預措施以達到治療的目的。

5 展望

SLE是一種以自身抗體產生、免疫復合物沉積、補體激活為特點的系統性自身免疫性疾病，其中補體C3的降低、缺陷是其重要的原因。迄今為止，沒有一種方案可以完全治愈SLE。SLE可累及多個器官和組織，所以預防尤為重要。我們期待更有效的藥物或疫苗出現，以便能安全、有效、合理地調節補體C3，達到改善疾病轉歸的目的，這也是將來研究的方向。

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