人工關節置換術后假體周圍感染早期診斷研究進展

潘沨　查振剛

【摘要】 人工關節置換術后假體周圍感染是人工關節置換術最嚴重的并發癥之一，也是骨科醫生面臨最棘手的問題之一，目前診斷方法有許多種，然而早期診斷依然很困難。本文主要對近年關于人工關節置換術后假體周圍感染的各種診斷技術進行探討。

【關鍵詞】 人工關節置換； 假體周圍感染； 診斷

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2014.06.060

經歷40余年的發展，人工關節置換術現已成為髖、膝及肩關節終末期病變的臨床標準手術之一。隨著術者對無菌操作的重視、預防性使用抗生素及層流手術室的應用等措施的實施，人工關節假體周圍感染率大大地降低，但隨著手術數量的增加，每年發生關節假體周圍感染的絕對數量在增加。假體周圍感染是人工關節置換術后災難性的并發癥，對患者生理、心理及經濟上帶來沉重的負擔，并嚴重影響術后關節功能。假體周圍感染早期明確診斷后行徹底清創、活動部件置換及有效抗生素應用往往能獲得較好效果[1]，可以縮短治療過程，減輕患者痛苦及減少患者經濟負擔，否則患者將面臨長期抗生素應用、二期置及關節融合，甚至需行截肢手術。所以假體周圍感染的早期診斷至關重要。

1 概況

1.1 易感因素 對患者術前、術中及術后的易感因素予以重視[2]。術前易感因素包括肥胖（BMI>30 kg/m2）、糖尿病、類風濕性關節炎、關節腔糖皮質激素注射史、關節翻修手術、反復泌尿系感染、HIV感染、血液學疾病等；Jamsen等[3]對7181例初次TKA及THA患者進行研究發現，超重組假體周圍感染率4.66%（95CI，2.47%～8.62%），糖尿病組假體周圍感染率超過超重組的一倍（95CI，4.26%～20.98%），而正常對照組感染率為0.37%（95CI，0.15%～0.96%）。術中因素包括假體類型、假體固定方式、雙側同時手術、手術持續時間等；Jamsen等[4]通過大樣本病例研究發現限制性假體及鉸鏈膝與非限制假體相比有顯著的感染風險，可能原因是前者產生更多磨屑而抑制巨噬細胞的吞噬功能。Enges?ter等[5]對THA患者不同假體固定方式進行對照，單純骨水泥固定假體感染的風險大于生物型固定，而抗生素骨水泥固定與生物型固定假體感染風險無顯著性差異。術后易感因素主要是刀口問題，如切口血腫形成、過久的引流及滲出、皮下脂肪液化、皮緣壞死等都與術后假體周圍感染有明確關系。另外術后過度抗凝（目標INR≥1.5）會導致血腫形成，也是術后假體周圍感染因素之一[6]。Patel等[7]研究認為可能是過度抗凝后引起創面滲出量增多及滲出時間延長進而引起感染。

1.2 臨床表現 詳細的臨床病史及體格檢查是早期識別假體周圍感染的重要方法之一[8]。最常見的主訴是疼痛，疼痛的性質不同可能的原因也不盡相同，啟動痛和活動性疼痛多是機械性松動或關節不穩的表現，而靜息痛及夜間疼痛常是假體周圍感染的表現。急性期感染可合并有關節紅腫及皮溫增高，關節活動范圍降低及全身癥狀，如發熱、寒戰等。慢性期及低毒性感染可出現反復破潰的竇道。有些假體周圍感染臨床變現不明顯，僅靠病史及臨床表現不能做出正確診斷，此時即需要借助血液學及影像學檢查等方法予以鑒別。

2 主要診斷技術

2.1 血液學檢查 血液學檢查對感染的診斷至關重要。血白細胞計數及分類只有在急性期感染并造成全身癥狀才有意義，敏感性及特異性均較低，且對慢性感染沒有重要價值。

紅細胞沉降率（Erythrocyte Sedimentation Rate，ESR）及C反應蛋白（C reactive protein，CRP）時目前診斷感染的最常用指標。ESR在關節置換術后1周達到高峰，在術后3個月～1年降至正常。CRP在術后第2天升高，約3周內恢復正常。Greidanus等[9]通過對膝關節置換術后感染的患者血液學分析認為最佳診斷標準為ESR大于22.5 mm/h（敏感性93%，特異性83%），CRP大于13.5 mg/L（敏感性91%，特異性86%），兩指標聯合排除感染成功率較高，假陰性僅為2.7%。但ESR及CRP是非特異性炎癥指標，必須排除機體其他部位感染、類風濕性關節炎活動期等影響因素。

白細胞介素6（IL-6）是單核細胞及巨噬細胞產生的細胞因子，最新的研究表明，在關節假體周圍感染的病例中，血清IL-6水平呈持續性增高。Bottner等[10]研究認為IL-6血清水平在正常人體約1 pg/mL，在關節置換術后從30到430 pg/mL，2 d后達高峰，5 d內回歸至正常水平范圍。IL-6不僅能在短時間內回歸正常，且在無菌性松動的患者中其水平并不增高。Di Cesare等[11]認為IL-6在膝關節置換術后感染方面敏感性100%，特異性95%。相比之下，腫瘤壞死因子α（TNF-a）（閾值在40 ng/mL）在一個單一的研究中被顯示靈敏度較低（0.43），但較有非常優秀的特異性（0.94）[10]。若IL-6水平在關節置換術后長期保持較高水平或回落后再次升高，應高度懷疑感染存在，對關節置換術后假體周圍感染的早期診斷就有重要意義。Wirtz等[12]研究認為如果人工關節置換術后血清IL-6水平持續升高大于10 pg/mL，則發生關節周圍感染的可能性較大。Bottner等[10]通過對69例全髖關節置換患者進行分析，IL-6聯合CRP其敏感性57%（13%～100%），特異性100%（99%～100%）。由此認為IL-6聯合CRP在早期診斷關節假體周圍感染上具有重要意義。

2.2 關節穿刺液檢查 根據臨床癥狀或實驗室檢查陽性而高度懷疑感染的病例，應考慮行關節穿刺檢查，取關節液行細菌培養及藥敏實驗、涂片鏡檢，白細胞計數等，以判斷是否感染及病原菌種類，并指導抗生素應用。Bedair等[13]認為關節液白細胞計數最佳截斷值為2 7800 WBC/μL，此時敏感性為84%，特異性為99%，陽性預測值94%，陰性預測值98%。但由于關節液中的細菌數量易受抗生素的影響，細菌培養的陽性率并不高，而出現假陰性的結果，因此在進行關節穿刺抽液檢查前需停用兩周抗生素，且關節液不經任何稀釋直接注入培養基以提高培養陽性率。在操作過程中嚴格無菌操作，既要防止穿刺液受污染而引起假陽性結果，又要避免關節內醫源性感染。endprint

Parvizi等[14]研究認為關節滑膜液的CRP檢測是診斷早期假體周圍感染有效方法，相對于血清CRP檢測它具有更高的敏感性和特異性。但是同樣也有研究對此抱有懷疑態度，認為兩種方法并沒有相比沒有明顯差異，無論是血清還是關節滑膜液的CRP檢測，由于術后有多種因素影響，因此并不能作為診斷早期假體周圍感染的標準。

關節液生物標記物同樣是假體周圍感染檢查的重要方法，Deirmengian等[15]分析了潛在滑液的23種生物標記物，發現其中6種標記物相比傳統ESR、CRP與WBC檢測具有更加準確的診斷性，包括白細胞介素1α（IL-1α），白細胞介素1β（IL-1β），白細胞介素6（IL-6），白細胞介素17（IL-17），粒細胞集落刺激因子（G-CSF），和皮膚抗白細胞蛋白酶（SKALP）。在關節液檢測的以上6種蛋白中，其中IL-1β和IL-6能夠提供具有敏感性、特異性的假體周圍感染陽性和陰性預測值，其精確率為1.0。然而對于以上生物標記物，哪種最具有潛力和具有公共普遍采用的實用性，仍需要進一步的研究和評估。

2.3 影像學檢查 用于評價關節假體周圍感染的影像學評價包括X線檢查、CT、MRI及放射性核素檢查。術后定期復查X線平片對人工關節置換是有意義的，可動態了解假體的位置情況，并排除磨損、骨溶解及骨折等，但對于假體周圍感染的診斷價值有限，因為總的來說大多數假體周圍感染，特別是急性感染患者，通常無明顯提示感染的X線表現，或表現為與無菌性松動難以鑒別的特征。Zimmerli等[16]認為如果在術后1年內出現進展的大于2 mm連續透亮線或嚴重骨溶解表現提示有感染存在，結合關節造影可提高診斷率。

CT及MRI檢查較X線在軟組織腫脹、關節腔擴張、假體周圍積液及病變區域骨質破壞等方面具有明顯優勢，但金屬假體所形成的偽影而影響診斷。核醫學功能顯像能反應機體功能和代謝，不受假體偽影影響，所以可早期揭示病變，目前是鑒別無菌性松動及假體周圍感染的早期診斷金標準。99m锝-亞甲基二磷酸鹽（99mTc-MDP）骨掃描是最早用來診斷假體周圍感染的核醫學技術，該技術對檢查無菌性松動較敏感，對假體周圍感染的診斷敏感度僅為33.33%，特異度為77.78%[17]。111銦標記的白細胞掃描對假體周圍感染診斷率較高，其敏感度為77%，特異度為86%[18]。Love等[19]用銦標記的白細胞聯合锝硫膠體骨髓顯像，準確性超過90%，但該技術操作復雜和費用較高而限制其發展。

18氟脫氧葡萄糖正電子斷層成像（18FDG-PET）用于鑒別診斷假體周圍感染及無菌性松動是近年來最新進展[20]。由于炎癥細胞內18FDG快速蓄積，示蹤劑注射2 h內能夠完成18FDG-PET掃描，能顯著節約時間，此外由于18FDG-PET較傳統核醫學方法能提供更好的空間分辨率且不受金屬假體的影響[21]。Zhuang等[22]總結239例全髖關節置換患者經18FDG-PET鑒別假體松動的正確率90.4%，敏感度85.5%，特異度92.65%。Reinartz等[23]總結大量病例資料后提出18FDG-PET鑒別假體感染與松動的診斷標準，其中整個假體界面與周圍軟組織攝取放射性增加診斷為感染。Mumme等[24]比較18FDG-PET與99mTc-MDP骨三聯聯合顯像對假體周圍感染與松動的診斷，結果示18FDG-PET準確率、靈敏度和特異性分別為91%、92%和91%，99mTc-MDP骨三聯聯合顯像分別為74%、70%和78%，18FDG-PET明顯優于99mTc-MDP骨三聯聯合顯像。但由于18FDG-PET對設備要求較高，且價格相對昂貴而限制其大范圍開展。

2.4 分子生物學技術 來分子生物學技術應用于診斷假體周圍感染是熱門的新方法，括聚合酶鏈式反應（PCR）診斷技術及基因芯片技術。

PCR高度的敏感性可以提高在抗生素應用的標本中找出致病菌的概率，所需時間在48 h內，較常規培養時間提前，但其主要缺點是在操作過程中由于DNA被污染使得診斷的假陽性率較高，且PCR分析不能確定混合感染的單個致病菌及對致病菌敏感的抗生素。Gallo等[25]等通過臨床病例對比它與術中標本培養的一致性為83%。Bergin等[26]利用基于rRNA的RT-qPCR信號能夠利用可行性的標記物，密切關注細胞死亡，RT-qPCR信號能跟蹤細菌繁殖的趨勢且表現出可以對于殺菌后7 d的可檢測水平。目前此項技術在臨床僅僅被作為一種補充手段，在細菌培養陰性而臨床高度懷疑感染時才被應用。多中心及大宗病例研究尚未進一步開展。

基因芯片技術是新出現的診斷技術，其點陣傳達的信息多于細菌培養及常規PCR，能提供更多關于病原菌的信息，且不受抗生素應用的影響。此項技術尚處于研究階段，尚未能應用于臨床。同時也有更多的技術在不斷地開發當中，Parvizi等[27]研究證明，細胞酯酶測定條能為檢測關節置換術后感染提供快捷、可靠的即時檢測。同時，這種檢測方法在即時檢測的基礎上還能夠提供提供高度的敏感性（0.929～1.0）和特異性（0.839～1.0）[28]。但是這種方法由于關節滑液樣本缺乏血液，因此會阻礙其測試，但最近的一個研究指出可以通過利用離心的方法解決這個問題，因為需要實驗室的儀器，因此在門診當中并不便于檢測[29]。

3 總結

綜上所述，假體周圍感染是關節置換術后嚴重的并發癥之一，保證手術成功的同時也要做好術后康復及護理，尤其對于老年患者尤為重要[30-31]。早期診斷對治療及預后有很大影響，因為沒有單一的診斷測試能夠提供完美的敏感性和特異性，所以對關節置換術后患者根據臨床癥狀及體征，結合患者易感因素，應用血液學、影像學及分子生物學等手段經過綜合分析以盡量在最早的時間內確定診斷，從而才能作出正確及時的治療方案。目前細菌培養仍然是診斷假體周圍感染的金標準，近年新興的分子生物學診斷研究越來越深入，它將克服其他檢查手段的局限性，為假體周圍感染的早期診斷探索新的途徑。生物學技術是未來診斷新的趨勢，通過不斷發展新的技術，從而不斷完善診斷方法，以便早期明確診斷，提高治療效果，減輕患者痛苦。endprint

參考文獻

[1] Zimmerli W，Trampuz A，Ochsner P E.Prosthetic-joint infections[J].N Engl J Med，2004，351（16）：1645-1654.

[2] Pulido L，Ghanem E，Ashish Joshi M D M P H，et al.Periprosthetic joint infection：the incidence，timing，and predisposing factors[J].Clinical Orthopaedics and Related Research，2008，466（7）：1710-1715.

[3] Jamsen E，Nevalainen F，Eskehnen A，et al.Obesity，diabetes，and preoperative hyperglycemia as predictors of periprosthetic joint infection[J].J Bone Joint Surg Am，2012，94（14）：e101.

[4] Jamsen E，Huhtala H，Puolakka T，et al.Risk factors for infection after knee arthroplasty.a register-based analysis of 43149 cases[J].J Bone Joint Surg Am，2009，91（1）：38-47.

[5] Enges?ter L B，Espehaug B，Lie S A，et al.Does cement increase the risk of infection in primary total hip arthroplasty[J].Acta Orthopaedica，2006，77（3）：351-358.

[6] Parvizi J，Ghanem E，Joshi A，et al.Does "excessive" anticoagulation predispose to periprosthetic infection？[J].The Journal of Arthroplasty，2007，22（6）：24-28.

[7] Patel V P，Walsh M，Sehgal B，et al.Factors associated with prolonged wound drainage after primary total hip and knee arthroplasty[J].J Bone Joint Surg Am，2007，89（1）：33-38.

[8] Della Valle C，Parvizi J，Bauer T W，et al.Diagnosis of periprosthetic joint infections of the hip and knee[J].J Am Acad Orthop Surg，2010，18（12）：760-770.

[9] Greidanus N V， Masri B A， Garbuz D S，et al.Use of erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein level to diagnose infection before revision total knee arthroplasty：a prospective evaluation[J].J Bone Joint Surg Am，2007，89（7）：1409-1416.

[10] Bottner F，Wegner A，Winkelmann W，et al.Interleukin-6，procalcitonin and TNF-α markers of peri-prosthetic infection following total joint replacement[J].J Bone Joint Surg Br，2007，89（1）：94-99.

[11] Di Cesare P E，Chang E，Preston C F，et al.Serum interleukin-6 as a marker of periprosthetic infection following total hip and knee arthroplasty[J].J Bone Joint Surg Am，2005，87（9）：1921-1927.

[12] Wirtz D C，Heller K D，Miltner O，et al.Interleukin-6：a potential inflammatory marker after total joint replacement[J].Int Orthop，2000，24（4）：194-196.

[13] Bedair H，Ting N，Jacovides C，et al.The Mark Coventry Award：diagnosis of early postoperative TKA infection using synovial fluid analysis[J].Clin Orthop Relat Res，2011，469（1）：34-40.

[14] Parvizi J，Jacovides C，Adeli B，et al.Mark B.Coventry Award：synovial C-reactive protein：a prospective evaluation of a molecular marker for periprosthetic knee joint infection[J].Clin Orthop Relat Res，2012，470（1）：54-60.endprint

[15] Deirmengian C，Tarabishy A，Craig Della Valle M D，et al.Synovial fluid biomarkers for periprosthetic infection[J].Clin Orthop Relat Res，2010，468（8）：2017-2023.

[16] Zimmerli W，Ochsner P E.Management of infection associated with prosthetic joints[J].Infection，2003，31（2）：99-108.

[17]李欣欣，張燕燕，張衛方，等. 99mTc-MDP骨三相顯像對關節置換術后無菌性和感染性假體松動的鑒別診斷[J].中國醫學影像技術，2010，26（12）：2357-2359.

[18] Scher D M，Pak K，Lonner J H，et al.The predictive value of indium-Ⅲ leukocyte scans in the diagnosis of infected total hip，knee，or resection arthroplasties[J].J Arthroplasty，2000，15（3）：295-300.

[19] Love C，Marwin S E，Palestro C J.Nuclear medicine and the infected joint replacement[J].Semin Nucl Med，2009，39（1）：66-78.

[20] Zoccali C，Teori G，Salducca N.The role of FDG-PET in distinguishing between septic and aseptic loosening in hip prosthesis：a review of literature[J].Int-Orthop，2009，33（1）：1-5.

[21] Chryssikos T，Ghanem E，Newberg A，et al.FDG-PET imaging can diagnose periprosthetic infection of the hip[J].Clinical Orthopaedics and Related Research，2008，466（6）：1338-1342.

[22] Zhuang H，Yang H，Alavi A.Critical role of 18F-labeled fluorodeoxyglucose PET in the management of patients with arthroplasty[J].Radiol Clin North Am，2007，45（4）：711-718.

[23] Reinartz P，Mumme T，Hermanns B，et al.Radionuclide imaging of the painful hip arthroplasty positron-emission tomography versus triple-phase bone scanning[J].J Bone Joint Surg Br，2005，87（4）：465-470.

[24] Mumme T，Reinartz P，Alfer J，et al.Diagnostic values of positron emission tomography versus triple-phase bone scan in hip arthroplasty loosening[J].Arch Orthop Trauma Surg，2005，125（5）：322-329.

[25] Gallo J，Kolar M，Dendis M，et al.Culture and PCR analysis of joint fluid in the diagnosis of prosthetic joint infection[J].New Microbiol，2008，31（1）：97-104.

[26] Bergin P F，Doppelt J D，Hamilton W G，et al.Detection of periprosthetic infections with use of ribosomal RNA-based polymerase chain reaction[J].The Journal of Bone & Joint Surgery，2010，92（3）：654-663.

[27] Parvizi J，Jacovides C，Antoci V，et al.Diagnosis of periprosthetic joint infection：the utility of a simple yet unappreciated enzyme[J].J Bone Joint Surg Am，2011，93（24）：2242-2248.

[28] Wetters N G，Berend K R，Lombardi A V，et al.Leukocyte esterase reagent strips for the rapid diagnosis of periprosthetic joint infection[J].J Arthroplasty，2012，27（8）：8-11.

[29] Aggarwal V K，Tischler E，Ghanem E，et al.Leukocyte esterase from synovial fluid aspirate：a technical note[J].J Arthroplasty，2013，28（1）：193-195.

[30]王璐璐.人工全髖關節置換術的康復訓練及護理[J].中國醫學創新，2012，9（15）：64-65.

[31]王長海，劉江.老年髖關節置換患者的抗骨質疏松治療[J].中國醫學創新，2012，9（6）：138-140.

（收稿日期：2013-11-08） （本文編輯：歐麗）endprint