轉(zhuǎn)移性腎細胞癌藥物治療方法的研究

呂香君，張 旭

（中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院，中國人民解放軍總醫(yī)院泌尿外科，北京 100853）

◇綜述與講座◇

轉(zhuǎn)移性腎細胞癌藥物治療方法的研究

呂香君，張 旭

（中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院，中國人民解放軍總醫(yī)院泌尿外科，北京 100853）

腎細胞癌在我國的發(fā)病率逐年升高，且對于放化療不敏感，免疫治療效果有限，尤其是轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的預(yù)后較差。該文就轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的藥物治療方案的作用機制、現(xiàn)狀及展望進行綜述。

轉(zhuǎn)移性腎細胞癌；藥物治療

腎細胞癌是腎小管起源的腎臟惡性腫瘤，占了全部腫瘤的3%。在2012年，一項美國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，腎細胞癌年發(fā)病率接近 64 770例，死亡13 570例［1］。在我國，腎細胞癌的發(fā)生率也呈逐年上升的趨勢。吸煙、肥胖、高血壓等被認為是腎細胞癌的危險因素，并且增加了其發(fā)生率。此外，醫(yī)學(xué)影像學(xué)，如B超、CT、MRI的廣泛應(yīng)用也提高了腎細胞癌的檢出率［2］。

腎細胞癌占腎臟和腎盂腫瘤的95%，且大多數(shù)腫瘤發(fā)現(xiàn)時為局限腫瘤，盡管有遠處轉(zhuǎn)移的征象，外科手術(shù)成為局限性腎細胞癌的主要治療手段。然而，約有20%～40%的局限性腎細胞癌的病人在腎根治術(shù)后或腎部分切除術(shù)后發(fā)生局部復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移。一旦發(fā)生復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移，患者預(yù)后較差。因此，轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的藥物治療的研究越來越受到關(guān)注。

1 腎細胞癌的藥物治療方法

經(jīng)過外科手術(shù)切除腫瘤，低危的早期腎細胞癌患者5年生存率 ＞90%，而中危高危的患者5年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率可達30%～40%［3］。因此，腎細胞癌的藥物輔助治療主要用于中危、高危的經(jīng)外科手術(shù)切除后的早期腎細胞癌和晚期腎細胞癌的患者。

1.1 免疫治療 從19世紀80年代開始，白介素2 （IL-2）和干擾素ɑ（IFN-ɑ）成為晚期腎細胞癌的標準治療方法。可以選用IL-2，或IFN-ɑ單獨使用，或兩者聯(lián)合使用的治療方法。通過多個臨床研究的結(jié)果顯示，免疫療法在晚期腎癌患者中，其個體有效率在15%～31%之間。然而，對于改善無病生存率和總體生存率方面并沒有顯著提高［4］。在 IL-2，IFN-ɑ聯(lián)合治療，同時加用 5-氟尿嘧啶（5-FU）可以增加轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的個體有效率，提高至18%～39%，而對于無病生存率方面仍沒有明顯改善［5］。同時，治療性的疫苗也進入了臨床研究中，作為疫苗的經(jīng)過輻射的自體腫瘤細胞混合卡介苗（BCG）與自體腫瘤衍出的熱休克蛋白（糖蛋白 96）-縮氨酸復(fù)合體（HSPPC-96）在多個隨機對照臨床研究中均證明沒有延長患者的無病生存率［6］。

總的來說，對于腎細胞癌，免疫治療并沒有取得可靠的肯定的療效。至今為止的報道也沒有發(fā)現(xiàn)治療性疫苗對于腎細胞癌的確切療效。

1.2 激素治療 由于己烯雌酚被發(fā)現(xiàn)能夠在倉鼠體內(nèi)誘導(dǎo)腎細胞癌的惡性進展。進一步的動物實驗也證明激素治療能夠抑制腎細胞癌。同時，61% ～75%的腎細胞癌被報道表達了雌激素和雄激素的受體，因此，腎細胞癌被認為是有潛在的激素作用機制的。然而，對于直接運用激素治療晚期腎細胞癌卻只有2%～6%的個體反應(yīng)率［7］。因此，激素治療并不推薦用于腎細胞癌外科手術(shù)后或晚期腎細胞癌的輔助治療。

1.3 靶向治療 腎細胞癌的靶向治療是20世紀開始陸續(xù)進入臨床，其藥物機制是基于腎細胞癌的分子生物學(xué)和病理學(xué)的研究，包括腫瘤發(fā)生以及上皮細胞內(nèi)環(huán)境等。腎癌的靶向治療的機制主要基于兩個通路：VHL-HIF通路和mTOR通路。從1993 年von Hippel-Lindau（VHL）基因在腎細胞癌中突變發(fā)現(xiàn)以來，對于腎細胞癌的分子生物學(xué)的研究取得了重要的成果。VHL基因位于3p25，由三個外顯子構(gòu)成，編碼了 pVHL蛋白。pVHL蛋白有多種功能，其主要功能是作為一個 E3泛素連接復(fù)合體的底物識別模塊，促進缺氧誘導(dǎo)因子（HIFs）的氧依賴性泛素化［8］。哺乳動物的雷帕霉素蛋白質(zhì)（mTOR）是一個分子量約280 kd的蛋白，包括一個羧基端絲氨酸／蘇氨酸區(qū)域。mTOR復(fù)合體1在60%～85%的腎透明細胞癌中被激活，在非透明細胞的腎細胞癌中也有相似的高表達。mTOR復(fù)合體1可被雷帕霉素和其類似物抑制，在研究中發(fā)現(xiàn)其具有調(diào)節(jié)細胞生長和細胞代謝的作用，同時還有抑制細胞自我吞噬和調(diào)節(jié)線粒體功能等。在對腫瘤細胞的研究中，抑癌基因VHL的缺失增加了HIF轉(zhuǎn)錄因子的活性，導(dǎo)致了血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的高表達。同時，HIF的活性可以通過 mTOR通路增強。這都促進了腫瘤血管的生成，從而給腫瘤的生長提供必要的養(yǎng)分供應(yīng)［9］。因此，腎細胞癌的主要靶向治療藥物有VEGF抑制劑（貝伐單抗），mTOR抑制劑（依維莫司，替西羅莫司）以及多靶點抑制劑（TKIs）（索拉菲尼，舒尼替尼，帕唑帕尼，阿西替尼）。

在應(yīng)用 VEGF抗體和TKIs治療晚期腎細胞癌的臨床研究中，都在提高無病生存率和總體生存率方面取得了顯著的效果，從而成為了臨床應(yīng)用的治療轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的一線藥物［3］。依維莫司和替西羅莫司作為VEGF一線治療后的二線治療藥物［10］。然 而，一項 前 瞻性 的 研究 SORCE （NCT00492258）發(fā)現(xiàn)，最初認為使用索拉菲尼的毒副反應(yīng)為 20%，而觀察的結(jié)果其毒副反應(yīng)高達35%，而大部分的毒副反應(yīng)造成了治療的不連續(xù)性甚至終止。對于 VEGF和TKIs靶向治療腎細胞癌的潛在長期的副作用仍然不明，并且需要更長時間的臨床研究隨訪。

2 轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的序貫和聯(lián)合治療

在19世紀90年代初，由于腎細胞癌對化療不敏感，且對免疫治療僅有少部分有效，轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的患者的預(yù)后很差。而這種情況在2005年索拉非尼面世之后有了很大的改善。到目前為止，靶向治療藥物主要是酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）：索拉非尼，舒尼替尼，帕唑帕尼，阿西替尼和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）-單克隆抗體貝伐單抗。聯(lián)合干擾素和雷帕霉素抑制劑（mTOR）：依維莫司，替西羅莫司使用。盡管在轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的治療上取得了較好的效果，平均生存率為2年，較前提高了一倍，但是5年生存率依然較低，僅約 12%［11］。

2.1 轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的序貫治療 轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的序貫治療是目前指南推薦的標準的治療方案。對于一線治療的選擇是基于多個大樣本的隨機臨床試驗得出。現(xiàn)行的腎細胞癌治療指南中建議低危和中危的患者單用索拉非尼，舒尼替尼，帕唑帕尼或聯(lián)合貝伐單抗和干擾素治療［3］。而對于二線治療的方案現(xiàn)在仍存爭論，mTOR抑制劑，高選擇性TKIs：阿西替尼，或者其他類型的 TKIs目前均可以作為二線治療的備選［10］。

一線治療出現(xiàn)病情進展時，轉(zhuǎn)換藥物治療方案的建議主要有以下5個方面：（1）病情緩慢進展時：對于換藥的考慮應(yīng)該非常慎重，可以不必改變治療方案，繼續(xù)原方案治療。（2）病情快速進展時：應(yīng)當立即換藥。對于一線采用 TKIs治療無效的患者，應(yīng)考慮更換藥物類型，如mTOR抑制劑類藥物。（3）對于治療出現(xiàn)復(fù)雜性進展，如一個病灶穩(wěn)定，而其他病灶進展時：應(yīng)該考慮針對孤立的進展病灶的可能的治療方法，如手術(shù)切除，放療，射頻消融等，同時繼續(xù)原方案治療。（4）出現(xiàn)新發(fā)病灶：如果較前病情監(jiān)測發(fā)現(xiàn)了明顯的新發(fā)病灶時，應(yīng)立即更換治療方案。（5）治療出現(xiàn)不能耐受的副作用時：任何治療方案的選擇都應(yīng)該以盡量減少患者副作用為目的。明顯的藥物毒性和副作用一般出現(xiàn)在二線仍使用 TKIs藥物治療時，但是，如果副作用是高血壓、腹瀉、口腔炎等能夠積極治療且療效較好時，可以不必更換治療方案［12］。

目前有臨床研究報道的轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的序貫治療方案主要如下：（1）一線：細胞因子 +二線：TKIs；（2）一線：TKIs+二線：mTOR抑制劑；（3）一線：TKIs+二線：TKIs。對于序貫三線治療的方案，目前并沒有一線、二線、三線均使用 TKIs類藥物治療的三期臨床報道。臨床研究較多的三線治療方案為：一線：TKIs+二線：mTOR抑制劑 +三線：TKIs，以及一線：TKIs+二線：TKIs+三線：mTOR抑制劑。

2.2 轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的聯(lián)合治療 由于腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移需要激活很多不同的作用通路，同時，一條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路也會在不同的層面發(fā)揮作用，因此對于提高治療效果，多種藥物的聯(lián)合治療也是轉(zhuǎn)移性腎細胞癌治療的一種可行方案。聯(lián)合治療的理念主要是垂直層面和水平層面的腫瘤抑制。

垂直層面的抑制是指使用同一通路的多個靶點藥物抑制這一通路的表達和功能，如貝伐單抗和TKIs的聯(lián)合運用，主要是貝伐單抗聯(lián)合索拉非尼和舒尼替尼的治療方案。一般的治療劑量是貝伐單抗 10 mg·kg-1+舒尼替尼25 mg或50 mg［13］，以及貝伐單抗 5 mg·kg-1+索拉非尼 200 mg或 400 mg［14］。目前最新的仍處于研究中的垂直層面抑制方案為TKIs聯(lián)合其他抗血管生成的藥物，如血管生成素1／血管生成素2生長因子（Ang1／2）和 Tie受體（有免疫球蛋白樣和EGF樣結(jié)構(gòu)的酪氨酸激酶）。

水平層面抑制的目的在于同時抑制參與腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移的兩個不同通路，同時能夠減少使用單一藥物的耐藥性。目前主要是 TKIs聯(lián)合mTOR抑制劑的治療方案。幾個臨床研究的方案和劑量只要是：舒尼替尼 25 mg+替西羅莫司 15 mg· wk-1［15］，舒尼替尼 37.5 mg+依維莫司 30 mg· wk-1［16］，貝伐單抗 10 mg·kg-1+依維莫司10 mg ·d-1［17］，貝伐單抗10 mg·kg-1+替西羅莫司25 mg·wk-1［18-19］。帕唑帕尼 +替西羅莫司的臨床試驗由于副作用太大終止［20］。此外，PI3K通路和 ALK1受體［21］等其他的通路作為水平層面聯(lián)合藥物抑制的研究也在進行中。

此外，轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的聯(lián)合治療還包括靶向藥物聯(lián)合持續(xù)小劑量的化療，這一類的聯(lián)合治療在動物實驗中已經(jīng)證明對腫瘤進展的控制起到積極的作用［22］。同時，國內(nèi)外越來越多的對于腎細胞癌發(fā)生發(fā)展機制方面的研究，如金屬蛋白酶等，也為腎細胞癌的治療提供了更多可能的靶點［23］。

綜上所述，轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的藥物治療，尤其是靶向藥物的發(fā)現(xiàn)和臨床使用已經(jīng)使其生存率有了顯著提高，對于藥物治療時腫瘤進展的病人，也可以采用序貫和聯(lián)合治療的方法進行系統(tǒng)治療提高總體生存率。同時，新的治療靶點和作用通路的發(fā)現(xiàn)，會為轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的藥物治療提供更多機會和選擇。

［1］ Siegel R，Naishadham D，Jemal A.Cancer statistics，2012［J］.CA Cancer J Clin，2012，62（1）：10-29.

［2］ Jemal A，Bray F，Center MM，et al.Global cancer statistics［J］.CA Cancer J Clin，2011，61（2）：69-90.

［3］ Escudier B，Eisen T，Porta C，et al.Renal cell carcinoma：ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis，treatment and follow-up［J］.Annals of oncology：official journal of the European Society for Medical Oncology，2012，23（Suppl 7）：vii65-vii71.

［4］ Atzpodien J，Kirchner H，Jonas U，et al.Interleukin-2-and interferon alfa-2a-based immunochemotherapy in advanced renal cell carcinoma：a Prospectively Randomized Trial of the German Cooperative Renal Carcinoma Chemoimmunotherapy Group（DGCIN）［J］.J Clin Oncol，2004，22（7）：1188-1194.

［5］ Atzpodien J，Schmitt E，Gertenbach U，et al.Adjuvant treatment with interleukin-2-and interferon-alpha2a-based chemoimmunotherapy in renal cell carcinoma post tumour nephrectomy：results of a prospectively randomised trial of the German Cooperative Renal Carcinoma Chemoimmunotherapy Group（DGCIN）［J］.Br J Cancer，2005，92（5）：843-846.

［6］ Wood C，Srivastava P，Bukowski R，et al.An adjuvant autologous therapeutic vaccine（HSPPC-96；vitespen）versus observation alone for patients at high risk of recurrence after nephrectomy for renal cell carcinoma：a multicentre，open-label，randomised phase III trial［J］.Lancet，2008，372（9633）：145-154.

［7］ Karr JP，Pontes JE，Schneider S，et al.Clinical aspects of steroid hormone receptors in human renal cell carcinoma［J］.J Surg Oncol，1983，23（2）：117-124.

［8］ Latif F，Tory K，Gnarra J，et al.Identification of the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene［J］.Science，1993，260 （5112）：1317-1320.

［9］ Kucejova B，Pena-Llopis S，Yamasaki T，et al.Interplay between pVHL and mTORC1 pathways in clear-cell renal cell carcinoma ［J］.Mol Cancer Res，2011，9（9）：1255-1265.

［10］Rini BI，Escudier B，Tomczak P，et al.Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma（AXIS）：a randomised phase 3 trial［J］.Lancet，2011，378（9807）：1931-1939.

［11］Sun M，Thuret R，Abdollah F，et al.Age-adjusted incidence，mortality，and survival rates of stage-specific renal cell carcinoma in North America：a trend analysis［J］.Eur Urol，2011，59（1）：135 -141.

［12］Escudier B，Gore M.Sequencing therapy in metastatic renal cell cancer［J］.Semin Oncol，2013，40（4）：465-471.

［13］Rini BI，Garcia JA，Cooney MM，et al.A phase I study of sunitinib plus bevacizumab in advanced solid tumors［J］.Clin Cancer Res，2009，15（19）：6277-6283.

［14］Medioni J，Banu E，Helley D，et al.Salvage therapy with bevacizumab-sunitinib combination after failure of sunitinib alone for metastatic renal cell carcinoma：a case series［J］.Eur Urol，2009，56 （1）：207-211.

［15］Davies MA，F(xiàn)ox PS，Papadopoulos NE，et al.Phase I study of the combination of sorafenib and temsirolimus in patients with metastatic melanoma［J］.Clin Cancer Res，2012，18（4）：1120-1128.

［16］Molina AM，F(xiàn)eldman DR，Voss MH，et al.Phase 1 trial of everolimus plus sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma ［J］.Cancer，2012，118（7）：1868-1876.

［17］Hainsworth JD，Spigel DR，Burris HA，et al.Phase II trial of bevacizumab and everolimus in patients with advanced renal cell carcinoma［J］.J Clin Oncol，2010，28（13）：2131-2136.

［18］Rini BI，Halabi S，Rosenberg JE，et al.Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa versus interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma：final results of CALGB 90206［J］.J Clin Oncol，2010，28（13）：2137-2143.

［19］Rini BL，Bellmunt J，Clancy J，et al.Randomized Phase III trial of temsirolimus and bevacizumab versus interferon alfa and bevacizumab in metastatic renal cell carcinoma：in toract trial［J］.J Clin Oncol，2014，32（8）：752-759.

［20］Kabbinavar FF，Srinivas S，Hauke RJ，et al.A phase I trial of combined tivozanib（AV-951）and temsirolimus therapy in patients （pts）with renal cell carcinoma（RCC）［J］.J Clin Oncol（Meeting Abstracts），2011，29：330.

［21］Hutson TE，Dang LH，Lauer RC，et al.Phase I／II study of a BNC105P／everolimus regimen for progressive metastatic renal cell carcinoma（mRCC）following prior tyrosine kinase inhibitors （Hoosier Oncology Group）［J］.J Clin Oncol（ASCO GU Meeting Abstracts），2012，30：373.

［22］Bellmunt J，Trigo JM，Calvo E，et al.Activity of a multitargeted chemo-switch regimen（sorafenib，gemcitabine，and metronomic capecitabine）in metastatic renal-cell carcinoma：a phase 2 study （SOGUG-02-06）［J］.Lancet Oncol，2010，11（4）：350-357.

［23］于 靳，周林玉，諸禹平，等.腎癌組織中IGF-1R和MMP-2蛋白表達及其臨床意義［J］.安徽醫(yī)藥，2012，16（3）：353-355.

Drug therapy of metastatic renal cell carcinoma

LYU Xiang-jun，ZHANG Xu
（Department of Urinary Surgery，General Hospital of PLA，Beijing 100853，China）

The incidence of renal cell carcinoma in China increases year by year.Renal cell carcinoma is not sensitive to radiation and chemotherapy，and the effect of immunotherapy is also limited，especially for the metastatic renal cell carcinoma.The objective of this paper is to discuss the drug therapy and mechanism of metastatic renal cell carcinoma and to summarize the status quo and prospects.

metastatic renal cell carcinoma；drug therapy

10.3969／j.issn.1009-6469.2014.05.001

2013-12-14，

2014-02-14）

呂香君，女，博士研究生

張 旭，男，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，研究方向：泌尿系腫瘤及微創(chuàng)泌尿外科，E-mail：xzhang＠foxmail.com