糖尿病與胰腺癌關系的研究進展

鄧倩曦，姜 政

（重慶醫科大學附屬第一醫院消化內科，重慶 400012）

糖尿病與胰腺癌關系的研究進展

鄧倩曦，姜 政

（重慶醫科大學附屬第一醫院消化內科，重慶 400012）

胰腺癌是目前公認預后極差的惡性腫瘤之一。近年來，眾多研究表明糖尿病與胰腺癌的發生關系密切，但兩者之間的因果關系尚不完全明確，目前更多的學者傾向于糖尿病既是胰腺癌患病的危險因素，又是胰腺癌的臨床表現之一。而降糖藥對胰腺癌是否有防治作用目前暫無明確證據支持。該文對近幾年胰腺癌和糖尿病之間關系及降糖藥在胰腺癌治療中所起作用的相關研究進展作一簡要綜述。

胰腺癌；糖尿病；危險因素；臨床表現；降糖藥

胰腺癌是目前公認惡性程度高、發展快、預后極差的惡性腫瘤之一。近年來，其發病率明顯升高，美國預計 2013年新發胰腺癌 4.3萬例，死亡3.7萬例，我國胰腺癌發亦逐年上升，發病率與死亡率接近，5年生存率極低［1］，其原因就是胰腺癌早期診斷率極低。故明確胰腺癌高危因素及胰腺癌早期表現對其早期診斷具有重要價值。而在 20世紀初，人們就已認識到胰腺癌與糖尿病存在密切關系，但兩者之間的因果關系一直未給出明確定論，隨著胰腺癌發病率的升高，近年來更是加大對兩者之間關系的研究。而降糖藥在胰腺癌治療中的作用也是研究熱點，本文對此作一綜述。

1 糖尿病導致胰腺癌相關研究

Ben等［2］在對截至2010年11月30日之前有關糖尿病與胰腺癌關系的35個大型隊列研究進行Meta分析后指出，糖尿病與胰腺癌密切相關，糖尿病是胰腺癌的獨立危險因素；Zhan等［3］對選擇的2 405例中國惡性腫瘤患者進行回顧性研究后發現28%患者患病前已診斷糖尿病，胰腺癌患者比例最高（57.1%），提示糖尿病可能是胰腺癌發病的危險因素；Stattin等［4］在瑞典北部社區開展的大型前瞻性研究，對隨機選擇的33 298例女性及31 304例男性在10年中隨訪監測血糖與腫瘤的關系，結果顯示空腹血糖水平和胰腺癌有極高的相關性，糖尿病可能導致胰腺癌。而國內的相關研究中，盧瑜等［5］調查16 890例新診斷惡性腫瘤患者，其中9.57%的腫瘤患者在初診時已發現糖尿病，胰腺癌排在首位，證實了在惡性腫瘤發病中，糖尿病與胰腺癌關系密切，糖尿病可能導致胰腺癌；徐周敏等［6］調查探討胰腺癌合并糖尿病患者的臨床特征后指出胰腺癌患者中患糖尿病比例明顯高于對照組，且糖尿病病程越長患胰腺癌的風險越大，認為糖尿病可能是胰腺癌的發病危險因素；胡瑩潔等［7］在對相關文獻進行Mata分析后得出了糖尿病可能是胰腺癌發病的危險因素，兩者具有相關性。

糖尿病導致胰腺癌的機制目前尚不完全清楚，可能機制主要有以下幾個方面。

高血糖作用：長期高血糖狀態對胰腺是慢性刺激，可導致胰腺毛細血管基底膜增厚，通透性下降，細胞線粒體上呼吸酶受損，無氧酵解加強，細胞借糖酵解產生的能量維持其代謝與生長。這種低微的能量供應方式充分代償呼吸酶系統的損傷，使正常細胞變為腫瘤細胞并最終導致胰腺細胞癌變［8］。同時，Joanne等［9］對胰腺癌細胞株Capan-1的相關研究中發現高血糖還可以通過增加糖醛還原酶的表達和活性，特異性的激活多元醇通路，直接促使胰腺癌的發生。

高胰島素血癥和胰島素抵抗的作用：糖尿病的病人多數為胰島素抵抗引起，胰島素抵抗導致代償性的高胰島素血癥，而高濃度的胰島素不僅在體外或體內均能促使胰腺癌細胞生長，而且有降低類胰島素生長因子結合蛋白 I的作用，從而促進胰島素樣生長因子-1（IGF-1）合成，通過自分泌、旁分泌或內分泌的方式活化胰島素樣生長因子-1受體（IGF-1R），改變細胞周期進程，產生與胰島素相似的作用，誘發胰腺癌［10］。

胰島素的作用：正常生理條件下，胰島素和胰島素受體（主要是 A型胰島素受體）結合產生調節細胞生長與增殖的作用［11］。根據 Shelby等［12］的研究結果提示胰島素有激活NF-κβ及TNF-α因子的作用，抑制了細胞凋亡。同時，腫瘤細胞膜上的胰島素受體表達增高，胰島素信號通路的某些基因過表達或突變都可能使細胞凋亡減少而促進細胞增殖，從而共同作用誘導胰腺癌的發生。

免疫功能低下：血糖過高可產生高糖毒性，損害免疫系統且高糖環境可作為細菌的培養基，容易并發感染，故糖尿病患者普遍存在免疫力低下的情況，一旦人體免疫功能降低，轉化細胞能逃逸宿主的免疫監視而繼續存活、增生而誘發惡性腫瘤，這可能也是糖尿病導致胰腺癌的機制之一［13］。

激素影響：在盧瑜等［5］的研究發現糖尿病誘導體內激素水平的改變，影響內分泌相關腫瘤的發生。

其他因素：如癌的生長也受到胰腺的內分泌腺的影響［14］；微量元素的缺乏可促進惡性腫瘤的發生和發展［5］。

2 胰腺癌導致糖尿病相關研究

Huxley等［15］在40年間針對 9 220例胰腺癌合并糖尿病病例進行大量綜合分析后發現病例中多為在確診胰腺癌前 1～2年新發的糖尿病；在實施了胰腺癌手術切除中，糖尿病患者術后 3個月的胰島素水平及血糖情況有持續改善，提示糖尿病可能是胰腺癌的臨床表現。Chari等［13］的隨訪及隊列研究提示新發糖尿病中胰腺癌的發病率遠遠高于普通人群，胰腺癌可能導致糖尿病。Siddharth等［16］對分組為胰腺癌及對照組的 11個病例—對照研究進行 Meta分析后發現約53%確診為胰腺癌的患者同時存在糖尿病，且其中部分在接受手術治療后糖尿病情況有所好轉，提示糖尿病可能由胰腺癌引起。國內學者針對胰腺癌導致糖尿病也進行了大量研究，王巖等［17］在對相關病例進行統計學分析，得出糖尿病是胰腺癌臨床癥狀，是胰腺癌引起的后果的結論。田力等［18］分析糖尿病與胰腺癌之間的關系，進行口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）、胰島素、C肽等實驗室指標的對比后，發現約 21%的胰腺癌患者在發現腫瘤之前可能已有新發糖尿病，糖尿病可能是胰腺癌的早期表現。泮英英等［19］在對其所在醫院胰腺癌病例進行回顧性分析后提出了糖尿病是胰腺癌的早期臨床表現之一的觀點。

目前對胰腺癌導致糖尿病機制研究眾多，總結如下。

細胞因子：胰腺腫瘤組織釋放一系列因子，如白細胞介素-1、胰島淀粉樣多肽、生長因子、蛋白肽、胰島素多肽等，可導致胰腺癌相關糖尿病的發生。以下分別簡述各因子致糖尿病的可能機理：（1）白細胞介素-1：Chari等［13］提出白細胞介素-1對 β細胞起到細胞毒性作用，抑制 β細胞功能，從而導致糖尿病；（2）胰島淀粉樣多肽：Sah等［20］發現胰島素淀粉樣多肽在伴有糖尿病的胰腺癌患者中明顯高于健康人、2型糖尿病患者及其他癌癥患者，其可降低機體對胰島素的敏感性導致胰島素抵抗，引起糖尿病；（3）生長因子：生長因子使胰島細胞對血糖的敏感性降低，胰島素隨血糖變化而分泌的速率不再表現為快速調整的特性，外周組織對胰島素的敏感性也發生改變，干擾機體的糖代謝，以 致 出 現 糖 尿 病［21］；（4）蛋 白肽：Basso等［22］研究發現，蛋白肽 N端為 S-100A8，與 S-100鈣結合蛋白完全同源性，可以顯著減少葡萄糖的消耗以及乳酸的生成，導致體內高血糖狀態，進而誘發糖尿病；（5）胰島素多肽：在體內可以減少肝糖原的合成，而 Liu等［23］進行相關基礎研究后發現胰腺癌患者由于骨骼肌和肝臟的胰島素信號通路受損、β細胞功能失調，胰島細胞分化為帶有腫瘤標志的胰腺或胰腺外細胞，腫瘤釋放過多胰島淀粉樣多肽，導致血漿中胰島素多肽濃度升高，進而使精氨酸依賴的胰島素、胰高血糖素及生長抑素釋放減少，產生糖尿病，最終導致胰腺癌相關性糖尿病的發生。

胰島素抵抗：Zoncu等［24］在研究中發現，胰腺癌患者中胰島素在骨骼肌及肝臟中的信號通路可能受到一定程度破壞，導致胰島素抵抗，進而出現糖尿病；并且在上述提示的體液變化導致糖尿病中，胰島素淀粉樣多肽、生長因子等體液因子通過不同機制均最終導致胰島素抵抗，影響糖代謝，出現糖尿病。

Kruppel樣因子11基因：該基因表達的蛋白產物是一種細胞內的轉錄抑制蛋白，可以使細胞周期停滯于S期，一旦其突變可能會導致胰腺癌的發生，同時增加糖尿病發生的幾率，進而引起胰腺癌相關糖尿病的發生［22］。

腫瘤細胞及其衍生影響：腺癌腫瘤細胞表現為多克隆發生、其發展快、浸潤轉移早，腫瘤一旦發生，正常胰腺包括胰島的結構和功能很快遭到破壞，且胰島細胞一旦惡變，惡性腫瘤的衍生將影響葡萄糖代謝、胰島素分泌，并最終導致胰腺癌早期階段糖尿病的發生［25］。

自身免疫紊亂：Ezzat等［26］發現胰腺癌患者中抗胰島細胞抗體、抗胰島素抗體陽性率較正常人或其他腫瘤患者高，提示胰腺癌導致糖尿病的機制還可能與自身免疫紊亂有關。

3 糖尿病導致的胰腺癌治療

眾多研究證明糖尿病與胰腺癌的發生有密切關系，因此，明確降糖藥在糖尿病導致的胰腺癌中所起的作用對預防糖尿病引起的胰腺癌意義重大，但目前有關治療糖尿病藥物對胰腺癌影響的研究很少，著重于對二甲雙胍、胰島素及胰島素促泌劑與胰腺癌發生之間關系的研究。

3.1 二甲雙胍與胰腺癌 Li等［27］在針對 2004—2008年美國安德森癌癥中心973例胰腺癌患者（其中并發糖尿病患者259例）和863例非胰腺癌患者（其中糖尿病患者 109例）進行對照研究，結果發現，長期使用雙胍類藥物的患者胰腺癌的患病風險明顯降低；Zhang等［28］在對 35個評估二甲雙胍對癌癥發病率和死亡率影響的隊列研究進行Meta分析后發現針對胰腺癌方面，單獨應用二甲雙胍患癌風險指數最低，認為服用二甲雙胍時間越早，患胰腺腫瘤的風險就越低。

目前，雙胍類降糖藥降低胰腺癌患者風險的作用機理尚未完全明確，考慮與以下兩個方面有關：（1）Nozawa等［29］在研究構建的化學性胰腺癌倉鼠模型中發現，由胰島素抵抗引起的代償性胰島細胞增殖是癌變前的一個重要過程，二甲雙胍能快速改善胰島素抵抗，降低胰島細胞的增生和胰腺腺管細胞的增殖，進而防止胰腺癌的發生；（2）二甲雙胍作用的分子機制是激活了 AMP蛋白酶，AMP蛋白酶在細胞新陳代謝、能量和信號轉導過程中扮演重要角色，通過使一些重要物質（p53、p27）磷酸化來調節細胞增殖和凋亡，并且能夠直接抑制胰島素及IGF的有絲分裂作用，明顯減緩胰島細胞的增生和胰腺腺管細胞的增殖，避免向胰腺癌發展［30］。

3.2 胰島素、胰島素促泌劑與胰腺癌 在 Li等［27］的研究中，除了發現二甲雙胍可降低胰腺癌患病風險外，一個重大發現就是使用胰島素和促胰島素分泌藥物的患者胰腺癌的患病風險均有所增加；Philip等［31］在進行大宗病例分析后也得出了使用胰島素超過 5年者可能發生胰腺癌危險性增高的結論。

研究中發現惡性腫瘤細胞中兩條與細胞存活及有絲分裂密切相關的信號通路（P13K-AKt-GSK3a 及Ras-MEK1-2-ERK1-2）的相關蛋白的表達增高，而RTK-P13K-AKt-GSK3a及RTK-Ras-MEK1-2-ERK1-2是胰島素信號轉導的兩條主要通路，介導了胰島素調節細胞的生長、增殖、抗凋亡的生物效應，胰島素信號通路某些環節的過度表達或基因突變都可能導致細胞在增殖、凋亡過程中發生異常，從而導致癌變［32］，這可能是胰島素增加胰腺癌患病風險的機理。但由于胰島素與胰腺癌之間的關系容易被糖尿病的病程和血糖控制情況因素混淆、對照研究的樣本量較少，結論并不一定準確，故糖尿病患者長期使用胰島素對胰腺癌發生的具體作用還需更具體（排除其他混淆因素、擴大樣本量等）的調查。

4 結語

目前學界對胰腺癌與糖尿病的發生、發展高度相關已達成共識，但兩者中誰是因誰是果還需要進一步研究。而進一步確認某些降糖藥對降低胰腺癌患病風險的作用，對防治糖尿病患者并發胰腺癌起到的作用非常重要。

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Research progress of the relationship between diabetes mellitus and pancreatic cancer

DENG Qian-xi，JIANG Zhen
（Department of Digestion Medicine，The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400012，China）

Pancreatic cancer is one of the malignant tumors at present whose prognosis is recognized as very poor.In recent years，many studies show that diabetes mellitus and pancreatic cancer are closely related，but the causal relationship between the two is still not completely clear.More and more scholars think that diabetes mellitus is not only a risk factor of pancreatic cancer，but also one of its manifestations.There is no evidence that antidiabetic drug can help prevent and control pancreatic cancer.This article briefly summarizes the relationship between diabetes mellitus and pancreatic cancer，and research progress in role of antidiabetic drug in treatment of pancreatic cancer.

pancreatic cancer；diabetes mellitus；risk factors；clinical manifestation；antidiabetic drugs

10.3969／j.issn.1009-6469.2014.05.002

2013-11-05，

2013-12-08）

姜 政，男，教授，碩士生導師，研究方向：消化道腫瘤機制的研究，E-mail：jiangz1753＠163.com