髓過氧化物酶與急性冠脈綜合征的相關(guān)性

范園春，夏 鵠

（1.安徽醫(yī)科大學(xué)中國人民解放軍第306臨床學(xué)院；2.中國人民解放軍第306醫(yī)院急診部，北京 100101）

髓過氧化物酶與急性冠脈綜合征的相關(guān)性

范園春1，夏 鵠2

（1.安徽醫(yī)科大學(xué)中國人民解放軍第306臨床學(xué)院；2.中國人民解放軍第306醫(yī)院急診部，北京 100101）

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的發(fā)病基礎(chǔ)是不穩(wěn)定斑塊的形成、破裂、炎癥反應(yīng)、血小板聚集、繼而血栓形成，使冠狀動脈部分或完全阻塞，造成心肌急劇的缺血缺氧，而表現(xiàn)出一系列的臨床綜合征。隨著炎癥參與ACS發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，特別是髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）作為其中最為代表性的炎癥標(biāo)記物正逐漸受到人們的關(guān)注。已有大量證據(jù)表明，在不穩(wěn)定斑塊內(nèi)有大量髓過氧化物酶及其氧化物聚集，即可考慮髓過氧化物酶作為一種炎性介質(zhì)參與不穩(wěn)定斑塊的形成與發(fā)展，而且對于冠心病的危險分層也具有十分重要的價值。該文結(jié)合最近國內(nèi)外關(guān)于 MP0與冠心病的研究作一綜述。

髓過氧化物酶；低密度脂蛋白；動脈粥樣硬化；急性冠脈綜合征

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的發(fā)病基礎(chǔ)是不穩(wěn)定斑塊的形成、破裂、炎癥反應(yīng)、血小板聚集、繼而血栓形成，使冠狀動脈部分或完全阻塞，造成心肌急劇的缺血缺氧，而表現(xiàn)出一系列的臨床綜合征。隨著炎癥參與 ACS發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，特別是髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）作為其中最為代表性的炎癥標(biāo)記物正逐漸受到人們的關(guān)注。已有大量證據(jù)表明，在不穩(wěn)定斑塊內(nèi)有大量髓過氧化物酶及其氧化物聚集，即可考慮髓過氧化物酶作為一種炎性介質(zhì)參與不穩(wěn)定斑塊的形成與發(fā)展，而且對于冠心病的危險分層也具有十分重要的價值。本文結(jié)合最近國內(nèi)外關(guān)于MP0與冠心病的研究作一綜述。

1 髓過氧化物酶的結(jié)構(gòu)、來源、生物學(xué)作用

髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）是由2條重鏈和2條輕鏈組成的四聚體。健康人MPO相對分子質(zhì)量為150 kDa，MPO基因位于人類的第17號染色體（17p13），含有12個外顯子11個內(nèi)含子，調(diào)控其表達(dá)的因子是生長因子。MPO以三種亞型存在于髓系細(xì)胞中，分別為MPOⅠ型、Ⅱ型、Ⅲ型。三種亞型結(jié)構(gòu)上的差異主要在重鏈，輕鏈的差異較小，最終導(dǎo)致它們在相對分子質(zhì)量及疏水性等方面的不同。

MPO是粒細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)之前在骨髓內(nèi)合成并儲存于嗜天青顆粒中的一種血紅素蛋白酶，主要存在于中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中。多形核白細(xì)胞（PMN）是血管內(nèi) MPO的主要來源，分泌的MPO占全部循環(huán) MPO含量的95%。MPO的釋放是中性粒細(xì)胞活化的標(biāo)志。

在生理情況下，MPO是天然免疫系統(tǒng)的一部分，抵御細(xì)菌、真菌等病原微生物入侵機(jī)體，是中性粒細(xì)胞活化的標(biāo)志。當(dāng)中性粒細(xì)胞被激活后，MPO則被釋放入血，通過消耗氧化氫形成次氯酸，發(fā)揮殺滅微生物活性。然而，在發(fā)揮殺菌作用的同時，當(dāng)過量氧化劑超過了局部抗氧化防御時，導(dǎo)致氧化應(yīng)激，使正常組織受到損傷。大量流行病學(xué)及臨床研究顯示 MPO升高與急性冠脈綜合征有明顯相關(guān)性［1-3］，表明了 MPO通過氧化修飾作用促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成，并參與了動脈粥樣斑塊的發(fā)展演變過程，進(jìn)而導(dǎo)致動脈粥樣斑塊的不穩(wěn)定或破潰。目前越來越多的證據(jù)表明 MPO可作為急性冠脈綜合征一個新的預(yù)測因子。

2 髓過氧化物酶與冠心病的關(guān)系

活性氧簇的作用貫穿于動脈粥樣硬化的全過程，從脂紋形成到 ACS發(fā)生。動脈粥樣硬化是引起冠心病的潛在原因。隨著對冠狀動脈疾病發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，越來越多的證據(jù)表明，動脈粥樣硬化是血管壁的慢性炎癥，是機(jī)體對血管壁損害的反應(yīng)和修復(fù)過程。這種慢性炎癥是以脂質(zhì)、炎癥細(xì)胞及壞死物質(zhì)在血管壁內(nèi)的不斷聚集為特征的。其中MPO在冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展及其急性并發(fā)癥的形成中發(fā)揮重要作用。隨著 MPO及其介導(dǎo)的反應(yīng)產(chǎn)物在粥樣硬化斑塊中的發(fā)現(xiàn)，以及MPO的基因多態(tài)性對冠狀動脈疾病易患性和危險分層的影響，確立了MPO在人類心血管疾病發(fā)生發(fā)展中有不可忽視的作用。

2.1 MPO參與粥樣斑塊形成的機(jī)制

2.1.1 氧化修飾低密度脂蛋白（LDL） MPO作用于氯化物形成次氯酸，作用于酪氨酸，產(chǎn)生酪胺?；?。二者都能改變LDL結(jié)構(gòu)，氧化修飾LDL即為氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL），成為容易被巨噬細(xì)胞攝取的形式。巨噬細(xì)胞通過其表面的清道夫受體CD36識別ox-LDL，膽固醇被巨噬細(xì)胞所吞噬，然后在該細(xì)胞內(nèi)沉積，轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，而泡沫細(xì)胞的形成是動脈粥樣硬化斑塊形成的病理標(biāo)志。ox-LDL具有致動脈粥樣硬化的作用，增加單核細(xì)胞的聚集和血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附而促進(jìn)管壁的血栓形成。

2.1.2 氧化高密度脂蛋白（HDL）或載脂蛋白 A1 （apo A1） 正常生理情況下，HDL通過逆轉(zhuǎn)組織和血液中沉積的膽固醇至血液循環(huán)中，并促進(jìn)其代謝及排泄功能，阻止動脈粥樣硬化發(fā)展，從而發(fā)揮保護(hù)動脈壁的作用。apo A1為HDL的主要蛋白質(zhì)成分，主要依賴ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體（ABCA1）完成，它是細(xì)胞膜脂類主動轉(zhuǎn)運體。Apo A1與ABCA1結(jié)合而被脂化，是膽固醇逆向轉(zhuǎn)運的關(guān)鍵步驟。一旦MPO釋放，氧化了HDL或者apo A1，Apo A1就不能與 ABCA1結(jié)合，HDL逆轉(zhuǎn)膽固醇功能選擇性被抑制，使細(xì)胞中膽固醇沉積過多，泡沫細(xì)胞形成，從而促進(jìn)動脈粥樣硬化發(fā)展［4］。

2.1.3 消耗一氧化氮（NO），導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙

正常情況下，NO通過松弛平滑肌、抑制平滑肌細(xì)胞增殖、抑制表皮分子黏附和血小板聚集來發(fā)揮它的擴(kuò)血管及抗炎功能。NO是 MPO的反應(yīng)底物，MPO在生理條件下將 NO作為一種底物而被消耗，從而限制NO的生物利用度，使內(nèi)皮功能障礙，MPO并通過跨細(xì)胞作用蓄積于內(nèi)皮下間隙，限制了 NO的擴(kuò)血管和抗炎作用，從而導(dǎo)致冠狀動脈痙攣。

2.1.4 降解纖維帽，促進(jìn)斑塊破裂 斑塊纖維帽是由單核細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成，纖維帽完整及穩(wěn)定是粥樣斑塊穩(wěn)定的前提。MPO產(chǎn) 生 的 HOCL可 直 接 激 活金 屬 蛋 白 酶（MMP），該酶降解除多糖以外全部細(xì)胞外基質(zhì)成分，而導(dǎo)致粥樣斑塊的不穩(wěn)定，MMP的活化與斑塊破裂有緊密關(guān)系［5］。另外，HOCL也可滅活特異性組織抑制劑TIMP-1，使MMP和TIMP-1之間的平衡被打破，而使活化的 MMP進(jìn)一步增加，最終促使斑塊不穩(wěn)定，甚至破裂或糜爛、血栓形成。

2.2 髓過氧化物酶對急性冠脈綜合征的診斷價值

急性冠脈綜合征包括不穩(wěn)定性心絞痛（unstable angina pectoris，UAP）、急性非ST段抬高性心肌梗死（non-ST segmentelevation myocardialinfarction，NSTEMI）、急性 ST段抬高性心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）。目前臨床所應(yīng)用的血清生化標(biāo)記物如肌紅蛋白（MYO）、肌鈣蛋白（cTn）、心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白（H-FABP）、肌酸激酶同工酶（CK-MB），它們均為心肌壞死標(biāo)記物，多在發(fā)病3～6 h后才升高，由于它們本身釋放入血延遲，早期并不能在血液中檢測出來，所以只能診斷明確的急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI），但并不能診斷UAP。故目前ACS早期診斷仍然是個挑戰(zhàn)。

UAP為ACS最早期的表現(xiàn)，是不穩(wěn)定斑塊形成所致。因 MPO通過多種機(jī)制參與并促進(jìn)不穩(wěn)定斑塊形成與發(fā)展，能夠引發(fā)冠狀動脈循環(huán)的急性炎癥，故它的表達(dá)水平增高、活性增強(qiáng)。因為它是發(fā)生 ACS的原因并非該疾病所致結(jié)果，故它在血中出現(xiàn)時間要早于 MYO、CK-MB。Sawicki［2］一篇關(guān)于MPO診斷ACS的研究，結(jié)果顯示急性冠脈綜合征組的MPO較非急性冠脈綜合征明顯升高；MPO在急性冠脈綜合征的AUC曲線下面積為0.906（95% CI：0.889～0.948，P＝0.0001），當(dāng) MPO選擇95% （MPO＞446 pmol·L-1）或97.5%（MPO＞527 pmol ·L-1）為切點時，在不穩(wěn)定心絞痛人群中，MPO敏感性大于 cTnI；在急性冠脈綜合征發(fā)病 6 h內(nèi) cTnI陰性的患者，其中 25%病人 MPO是陽性的；可見MPO在不穩(wěn)定性心絞痛的早期診斷是有臨床意義的。另外，該研究還顯示MPO聯(lián)合 cTnI診斷心梗時較單用cTnI診斷的敏感性明顯提高（STEMI 86.2%升至92%，STEMI 91.8%升至100%）。國內(nèi)王亞男等學(xué)者［6］研究發(fā)現(xiàn)急性冠脈綜合征病人血清中MPO水平顯著高于穩(wěn)定性心絞痛組，MPO是急性冠脈綜合征的獨立危險因素。以上研究表明MPO可作為不穩(wěn)定斑塊形成的一個生化標(biāo)記物，是獨立于心肌壞死之外的一個預(yù)測因子。

目前多個研究表明 MPO在穩(wěn)定性冠脈疾病的患者中并無顯著升高。Graner等［3］的一篇關(guān)于MPO識別胸痛表現(xiàn)的ACS患者診斷效能的研究，結(jié)果顯示 ACS患者 MPO水平與穩(wěn)定心絞痛相比有顯著性差異，而穩(wěn)定性心絞痛和非冠脈疾病患者血清MPO水平無差異。國內(nèi)嚴(yán)炳存等學(xué)者［7］研究得出穩(wěn)定性心絞痛組血漿 MPO水平與正常對照組相比無統(tǒng)計學(xué)差異。同樣，Roman等［8-9］亦得出一致結(jié)果。

2.3 髓過氧化物酶對急性冠脈綜合征患者遠(yuǎn)期心血管事件的預(yù)測作用 體內(nèi) MPO水平與ACS患者遠(yuǎn)期出現(xiàn)臨床事件的風(fēng)險有明顯相關(guān)性。Baldus等［10］進(jìn)行 CAPTURE試驗，觀察 1 090例 ACS病人基線血清 MPO水平，并隨訪6個月記錄死亡和發(fā)生心肌梗死情況。結(jié)果顯示隨著基線MPO水平升高，心血管事件發(fā)生率明顯升高。該試驗將 MPO分為3組，MPO-1組 ＜222 μg·L-1、MPO-2組222～350 μg·L-1、MPO-3組 ＞350 μg·L-1，結(jié)果顯示 MPO-3組的患者心血管事件發(fā)生率明顯高于與 MPO-1組的患者（72 h時 P＝0.004；30 d，P＝0.008；6個月，P＝0.012）。該文獻(xiàn)還顯示MPO水平與cTnT、sCD40L、CRP和心電圖 ST段變化無相關(guān)性，但MPO水平升高，患者心臟危險性明顯增加，尤其是MPO識別 cTnT＜0.01 μg·L-1的患者發(fā)生遠(yuǎn)期心血管事件的危險性。Chen Y等［11］的一個薈萃分析，納入3 902例 ACS患者，將其分為高 MPO組和低 MPO組，隨訪30～2 000 d，觀察隨訪期內(nèi)再次發(fā)生心血管事件（心肌梗死、冠脈旁路移植、ACS再灌注、心臟猝死）的情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)高M(jìn)PO組患者發(fā)生的心臟事件較低MPO組明顯增多，二者具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.000 01，RR 1.84，95%CI 1.42～2.37）。國內(nèi)湯峻［12］等研究亦得出高濃度 MPO組ACS患者再次發(fā)生心血管事件的頻率顯著高于低濃度MPO組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 髓過氧化物酶基因多態(tài)性與急性冠脈綜合征的相關(guān)性 在 MPO基因上發(fā)現(xiàn)的第一個基因變異出現(xiàn)在第10個外顯子的 C／T轉(zhuǎn)變，它導(dǎo)致了遺傳性MPO缺陷性疾病。臨床研究表明MPO在動脈粥樣硬化疾病中起一定作用。MPO缺陷的個體罹患心血管疾病的危險性明顯下降［13］。目前研究最多的是位于啟動子區(qū)域 -463 G／A多態(tài)性，它與許多疾病有一定的關(guān)系，如肺癌、白血病、多發(fā)性硬化癥、血管炎、心血管疾病等。研究表明，MPO基因上游的 -463多態(tài)位點處 G／A的變異會引起 MPO表達(dá)水平的改變，該位點 G等位基因的表達(dá)可以提高M(jìn)PO基因的轉(zhuǎn)錄起始活性，從而提高M(jìn)PO基因的表達(dá)水平。Nikpoor等［14］有關(guān)MPO基因多態(tài)性與法裔加拿大人的冠狀動脈疾病相關(guān)性研究結(jié)果顯示，冠心病患者 G基因較 A基因高表達(dá)（OR值為0.639，95%CI為0.436～0.937），A基因表達(dá)者OR值為0.138，95%CI為0.040～0.937，結(jié)果顯示在冠狀動脈患者中 MPO等位基因 A的發(fā)生頻率較小，MPO基因 -463 G／A多態(tài)性對冠狀動脈疾病發(fā)生的風(fēng)險有一定的影響。另外據(jù)文獻(xiàn)報道，位于啟動子區(qū)域SP1結(jié)合位點處存在另一個 -129 G／A多態(tài)位點，該處等位基因 A的表達(dá)可降低血清 MPO水平［15］。研究表明，-129 A等位基因的表達(dá)可降低健康者單核細(xì)胞內(nèi)MPO活性［16］，推測 -129 G／A多態(tài)位點等位基因A的表達(dá)有可能降低冠狀動脈疾病的患病風(fēng)險。

2.5 髓過氧化物酶與急性冠脈綜合征的治療ACS是粥樣硬化斑塊破裂或糜爛伴隨血栓形成，造成血管狹窄或堵塞引起的。斑塊成分是決定斑塊穩(wěn)定性的主要因素，其中炎癥貫穿于動脈粥樣硬化病變發(fā)生、發(fā)展及演變的全過程。MPO即作為一種炎性介質(zhì)，有作為氧化應(yīng)激的一個產(chǎn)物參與動脈粥樣硬化形成的各個階段，已有研究者設(shè)想通過抑制炎性反應(yīng)及MPO活性來抑制粥樣硬化進(jìn)展。一些研究顯示他汀類藥物可抑制MPO基因表達(dá)，從而減少 MPO源性的氧化物。Zhou等［17］評估了阿托伐他汀對于 MPO及 CRP的影響，他們選取了 78例ACS患者，將其分為兩組，治療組和對照組，治療組給阿托伐他汀 10 mg·d-1，與未服用降膽固醇類藥物的患者進(jìn)行對比分析。1周后化驗顯示，阿托伐他汀組MPO下降幅度大于對照組（P＝0.01）。Ndrepepa等［18］研究也發(fā)現(xiàn)服用他汀類藥物的 ACS患者與未服用該類藥物的患者比較，結(jié)果顯示服用他汀類的患者 MPO水平較對照組明顯降低（P＜0.001），與其他學(xué)者研究結(jié)果一致。國內(nèi)王光友等學(xué)者［19］一篇不同劑量瑞舒伐他汀早期干預(yù)對急性冠脈綜合征患者血脂及hs-CRP的影響的研究，將患者隨機(jī)分為大劑量治療組（40 mg，每天一次）和常規(guī)劑量治療組（20 mg，每天一次），結(jié)果顯示治療7 d后20 mg，每天一次及40 mg，每天一次瑞舒伐他汀治療組的HDL、LDL較治療前均有降低（P＜0.05），而且40 mg，每天一次治療組hs-CRP水平顯著降低，常規(guī)劑量治療組hs-CRP無明顯下降。即該研究得出瑞舒伐他汀不僅可以調(diào)脂穩(wěn)定斑塊治療 ACS，而且大劑量使用還可抑制炎性反應(yīng)，從而干預(yù) ACS的進(jìn)展。在臨床應(yīng)用中，他汀類是當(dāng)前有效的降低血脂的藥物，在 ACS的治療中頗受重視，它除了具有調(diào)脂穩(wěn)定斑塊作用外，還有改善內(nèi)皮功能、促使內(nèi)皮一氧化氮合酶表達(dá)、抗炎、抗氧化、促炎癥因子減少、穩(wěn)定斑塊纖維帽等作用。另外有學(xué)者提出，肝素可阻止并逆轉(zhuǎn) MPO與內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合，故可通過使用肝素去除 MPO從而延緩 ACS進(jìn)展［20］，需進(jìn)一步研究。

3 髓過氧化物酶的臨床應(yīng)用前景

心臟生物標(biāo)記物對急性冠脈綜合征的診斷具有重要作用，因MPO參與粥樣硬化從脂紋形成到發(fā)展為急性冠脈綜合征的整個病理過程，故MPO作為一種新的心臟標(biāo)記物有其自身的優(yōu)點。第一，在急性冠脈綜合征診斷方面，MPO濃度升高較傳統(tǒng)的標(biāo)記物出現(xiàn)時間早，在臨床癥狀出現(xiàn)2 h后，MPO已經(jīng)開始升高，在血液中就可被檢測到，較目前廣泛應(yīng)用于臨床的判斷心肌細(xì)胞受損的 cTnT提前出現(xiàn)。故如果在早期用 MPO聯(lián)合傳統(tǒng)心肌標(biāo)記物可提高早期 ACS的診斷率。第二，MPO的檢測價值與傳 統(tǒng) 的 生 物標(biāo) 志 物 （cTn、H-FABP、hs-CRP、sCD40L等）相比，為 ACS較為獨立的預(yù)測因子，尤其是對于 cTn陰性的患者，MPO的診斷價值更高。以上兩方面支持 MPO可作為診斷ACS的早期心肌標(biāo)記物，尤其是對于不穩(wěn)定性心絞痛，意義更大；另外 MPO與上述標(biāo)記物聯(lián)合使用同樣亦可提高對心血管預(yù)后評估。由于MPO是一種炎性介質(zhì)，在其它部位有感染時 MPO也有可能升高，故其對心血管系統(tǒng)的特異性還有待斟酌。

目前MPO有多種檢測方法，包括ELISA或自動檢測儀。標(biāo)本可選擇血漿或血清，有的選擇檸檬酸鹽管、EDTA管或肝素管收集標(biāo)本。Shih等人［21］研究顯示使用血清標(biāo)本和肝素管收集的標(biāo)本檢測出的MPO水平較EDTA管收集標(biāo)本的MPO水平高，認(rèn)為MPO從白細(xì)胞漏出所致；故標(biāo)本選擇和處理方法尚無一致看法，還需繼續(xù)研究。關(guān)于ELISA或自動檢測儀兩種方法，Zelzer等［22］認(rèn)為二者無明顯差異。

4 總結(jié)及展望

綜上所述，MPO既是系統(tǒng)性的炎癥介質(zhì)，又是氧化應(yīng)激的標(biāo)記物，它能通過多種途徑參與了動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展及演變，引起斑塊不穩(wěn)定，促進(jìn)冠狀動脈痙攣或血栓形成，故對于急性冠脈綜合征的早期診斷尤其是不穩(wěn)定心絞痛具有重要價值，還可以評估患者預(yù)后。既然發(fā)現(xiàn) MPO參與急性冠脈綜合征的發(fā)病機(jī)制，故有望作為治療靶點開拓新思路。國人 MPO基因多態(tài)性與冠狀動脈疾病之間的關(guān)系有待進(jìn)一步研究證實，更好的指導(dǎo)臨床，降低冠狀動脈疾病及心血管時間的發(fā)生。目前對MPO檢測方法及標(biāo)本處理，意見不一，需要對其更進(jìn)一步的研究。

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10.3969／j.issn.1009-6469.2014.05.003

2013-08-15，

2013-11-22）

范園春，女，碩士研究生

夏 鵠，女，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：急診醫(yī)學(xué)，E-mail：xiahu306＠163.com