全面性癲癇間伴熱性驚厥附加癥河南兩家系臨床分析

席妹景 王 芳 黃希順

全面性癲癇間伴熱性驚厥附加癥（generalized epilepsy with febrile seizures plus，GEFS＋）是Scheffer等于1997年首次描述，是一個以家族為整體進行診斷的癲癇間綜合征［1］。它具有顯著的表型異質性，常見表型是典型的熱性驚厥（febrile seizures，FS）和熱性驚厥附加 癥（febrile seizures plus，FS＋）；少見的表型包括FS＋伴失神發作、FS＋伴肌陣攣性發作、FS＋伴失張力發作以及更為嚴重的綜合征。

本研究主要描述與GEFS＋表型相一致的河南兩家系，總結其臨床特點。

1 資料與方法

1.1 一般資料

兩家系的先證者為2006年1月～2007年1月在鄭大一附院神經內科癲癇間中心就診的患者，家系A先證者年齡17歲，家系B先證者年齡12歲，并跟蹤隨訪2年，2個家系均為河南省漢族人。

圖1 兩家系圖

1.2 方法

1.2.1 建立家系圖譜

對2個GEFS＋家系的先證者進行詳細的問診及體格檢查，盡量對患者的出生情況和既往史進行調查，并進行神經系統檢查及輔助檢查（包括EEG、頭顱CT或MRI），和家系成員簽訂知情同意書，通過問卷調查（包括性別、年齡、有無熱性驚厥及發病年齡、終止年齡等），建立完善的家系圖譜。

1.2.2 對癲癇間發作和癲癇間綜合征進行分類

根據2001年國際抗癲癇間聯盟（ILAE）和Scheffer等命名法對患者進行分類。不能分類的癲癇間是指癲癇間發作目擊者或醫院記錄證明患者有肯定的發作，但其臨床資料不足以診斷為某一特定的癲癇間類型或癲癇間綜合征。

2 結 果

2.1 系譜分析

兩家系共43名成員（2名已去世），分別涉及3代和2代成員，受累者共13例（1例去世），其中男5例（1例去世），女8例。

2.2 臨床表型

家系A先證者III6智力發育正常，無熱性驚厥病史，11歲及13歲時分別出現發作性失神2次，16歲時全面性強直－陣攣發作1次，發作間期EEG表現為雙側規則、對稱的3Hz棘慢波，顱腦CT未見異常，近3年口服丙戊酸鈉片未發作。I1已去世，幼時曾出現FS，發作類型不詳，II2、II5、II10、III 3、III7、III9均表現為FS，智力及顱腦CT均正常，3例有EEG報告，發作間期正常。

家系B先證者III1精神運動發育正常，表現為FS＋CPS，4歲時首次出現熱性驚厥，8歲后出現發作性向左轉圈，意識模糊，約3 min清醒，之后無任何癥狀，共發作2次，顱腦CT無異常，發作間期EEG正常。近2年口服卡馬西平后未發作。II2表現為FS，II4、III6表現為FS＋，III5除FS＋外，臨床還表現有失神發作，EEG表現為雙側對稱中、高波幅2－3c／s尖慢綜合波。

2.3 神經系統檢查和影像學檢查

12例受累者均進行了神經系統檢查，除B－II2智力稍差外，其余無明顯異常。所有患者頭顱CT或MRI均未發現異常。

3 討 論

GEFS＋是兒童期常見的一種癲癇間綜合征，GEFS＋的診斷不是以個體為依據，而是以家系為基礎進行診斷的。其表型具有多樣性，常見表型是典型的熱性驚厥（FS）和熱性驚厥附加癥（FS＋）。熱性驚厥通常指3個月～6歲的有典型熱性驚厥綜合征的兒童，發作時體溫＞38℃以上，且要排除中樞神經系統感染及中毒性腦病。熱性驚厥附加癥指患兒6歲之后仍有熱性驚厥發作，或兼有其他發作形式的癲癇間綜合征，并排除了癥狀性癲癇間［1，2］。最近幾年，隨著國內外多個家系的發現，又增加了新的表型。

本研究收集的2個家系中其臨床表型包括FS、FS＋、FS＋伴失神發作以及FS＋伴復雜部分發作。受累者經治療后大多預后良好。其中家系A中先證者無熱性驚厥病史，而其他受累者除I1不能確定發作類型外（已去世），均表現為FS，這種情況在既往文獻中無報道。在這2個家系中沒有FS＋伴肌陣攣發作、失張力發作等，考慮與這些發作類型少見以及樣本例數少有關。Bonanni等在7個意大利的GEFS＋的家系中發現有5例患者臨床呈現部分性癲癇間發作，其中2例分別呈現額區和顳區的局灶性放電［3］。作者由此提出，GEFS＋命名為“癲癇間伴熱性驚厥附加”或者“癲癇間伴熱性驚厥附加癥”更為準確。

既往研究表明，GEFS＋多呈常染色體顯性遺傳［2］。本研究收集的兩家系中男女均有發病，個別家系父母不發病，但子女發病，可能是遺傳背景和環境因素相互作用的結果，表現出不規則顯性遺傳。

GEFS＋屬于離子通道病，并且具有遺傳異質性［1］。隨著科技的發展，與GEFS＋相關的致病基因陸續被發現，其中α亞單位編碼的SCN1A是GEFS＋最重要的基因。Pineda Trujillo等對1個GEFS＋南美家系的研究中發現G1742D的突變，這一突變位于鈉通道α亞基第Ⅳ結構域形成離子通道孔的區域［4］。Marini等在3個GEFS＋家系中發現了SCNIA基因突變［5］。許小菁等曾在4個GEFS＋家系中發現了SCNIA基因突變，其中3例錯義突變（N935H、R101Q、G1382R），1例堿基缺失（C373fsx378）［6］。既往我們曾對6個GEFS＋家系進行SCN1B基因突變篩查，未發現堿基改變［7］。目前我們正對這2個家系進行分子遺傳學研究，為以后遺傳咨詢及基因治療提供幫助。

1 Scheffer IE，Berkovic SF.Generalized epilepsy with febrile seizures plus：agenetic disorder with heterogeneous clinical phenotypes.Brain，1997，120（3）：479－490.

2 Singh R，Scheffer IE.Crossland K，et al.Generalized epilepsy with febrile seizures plus：a common childhood－onset genetic epilepsy syndrome.Ann Neurol，1999，45（4）：75－81.

3 Bonanni P，Makarne M，Moro F，et al.Generalized epilepsy with febrile seizures plus（GEFS＋）：clinical spectrum in seven Italian families unrelated to SCN1A，SCN1B，and GABRG2 gene mutations.Epilepsia 2004，45（2）：149－158.

4 Pineda－Trojillo N，Carrizosa J，Comro W，et al.A novel SCN1A mutation associated with severe GEFS＋in a large South American pedigree.Seizure，2005，14（2）：123－128.

5 Marini C，Mei D，Temudo T，et al.Idiopathic epilepsies with seizures precipitated by fever and SCNlA abnormalities.Epilepsia，2007，48（9）：1678－1685.

6 許小菁，張月華，孫慧慧，等.全面性癲癇間伴熱性驚厥附加癥39個家系的臨床表型和SCNlA基因突變分析.中華兒科雜志，2012，50（8）：580－586.

7 席妹景，黃希順，魏建科，等.全面性癲癇間伴熱性驚厥附加癥6家系SCN1B基因突變篩查.實用兒科臨床雜志，2007，22（10）：768－770.