4721例住院肺結核患者耐藥狀況及危險因素分析

黨麗云 魏香蘭 方如塘 龐健健 張增賢 王龍智 劉曄

耐藥結核病特別是耐多藥(MDR)和廣泛耐藥(XDR)結核病已成為目前結核病預防和控制的主要威脅[1-2]。我國耐多藥肺結核的患病率位居世界第二，每年約有12 000例新發耐多藥肺結核患者[3]。耐藥情況是評價地區結核病控制工作的重要指標，對耐藥趨勢進行定期評價有助于隨時改變和調整疾病控制方案。本研究對西安市結核病胸部腫瘤醫院2008年1月至2012年12月分離培養出的結核分枝桿菌耐藥趨勢和危險因素進行回顧分析，進一步探討耐藥的成因。

對象和方法

一、 研究對象來源及資料的采集

2008年1月至2012年12月在西安市結核病胸部腫瘤醫院住院的肺結核患者為26 908例，培養陽性菌株4862株，經菌種鑒定為結核分枝桿菌4721株，非結核分枝桿菌141株，所有結核分枝桿菌4721株均納入研究。其中男3064例(64.90%)，女1657例(35.10%)；初治患者4238例(89.77%)，復治患者483例(10.23%)；農村患者3449例(73.06%)，城市患者1272例(26.94%)。痰培養陽性患者的年齡范圍為0.7～91歲，平均年齡(35.26±16.62)歲。4721例患者中4162例為單純性肺結核，495例合并有糖尿病、29例合并乙型肝炎、10例合并矽肺、9例合并百日咳、7例合并麻疹、6例合并AIDS、3例合并其他疾病。根據《中國結核病防治規劃實施工作指南(2008年版)》[4]將患者分為“初治”和“復治”兩組。

采用回顧性調查方法，調查人員共6名，由3名臨床醫生、3名醫學統計人員組成，所有調查人員均經過統一培訓，按照統一標準查閱4721例痰培養陽性肺結核患者的住院病歷并收集其一般資料，包括初、復治情況，是否合并其他疾病，是否有吸煙史，以及是否接受了DOTS策略管理等相關資料，所有數據資料采用雙錄入，并由課題負責人按10%比例隨即抽取病歷進行核查(表1)。

二、方法

1. 痰結核分枝桿菌分離培養：參照文獻[5]的要求進行痰結核分枝桿菌培養。

2. 間接絕對濃度法藥物敏感性試驗：(1)操作步驟：4721例患者所分離的臨床分離株做藥物敏感性試驗，所用培養基為改良羅氏培養基(珠海市銀科醫學工程有限公司生產)。鏈霉素(S)、異煙肼(H)、利福平(R)、乙胺丁醇(E)(藥品均由珠海市銀科醫學工程有限公司提供，標準品)等純品粉劑分別稀釋成高低兩種不同濃度(S：10、100 mg/L； H：1、10 mg/L； R：50、250 mg/L； E：5、50 mg/L)。最終接種菌量為10-3mg。(2)耐藥性結果的判定：結核分枝桿菌在不含藥對照培養基上生長良好，且在含藥培養基上生長的菌落數大于或等于對照培養基上菌落數的1%則判定為耐藥。

3.質量控制：西安市結核病醫院實驗室每年通過省級參比實驗室的藥敏試驗熟練程度測試，且每批藥敏試驗均使用結核分枝桿菌標準敏感株(H37Rv)、耐藥株(1790、1970)(菌株由陜西省結核病防治研究所提供)進行質量控制，以保證藥敏試驗的可靠性。

表1 初治和復治患者4721例的一般資料

4. 統計學分析：采用Excel 建立數據庫，所有數據均為雙人輸入，并經過雙人復核，采用SPSS 16.0統計學軟件進行統計學分析。組間比較采用χ2檢驗，危險因素分析采用logistic回歸分析，P<0.05為差異有統計學意義。

三、相關定義

1.初治患者：是指從未因結核病應用過抗結核藥物治療的患者，或正進行標準化療方案規律用藥而未滿療程的患者(登記分類以治療開始時為準)，或不規則化療未滿1個月的患者[4]。

2.復治患者：是指因結核病不合理或不規律用抗結核藥物治療≥1個月的患者或初治失敗和復發患者[4]。

3.MDR-TB：至少同時對異煙肼和利福平耐藥。

結 果

一、耐藥趨勢

1. 2008至2012年的耐藥趨勢：從圖1可看出，總耐藥率和復治耐藥率整體呈下降趨勢，而初治耐藥率和耐多藥率無明顯變化。由表2可看出，趨勢性χ2檢驗P值均<0.05，說明耐藥率隨著年份或年齡有一個增加或減小的趨勢，從結果可以看出，隨著年齡的增長有遞增趨勢，而隨著年份增加有遞減趨勢。

圖1 2008—2012年4721例患者對抗結核藥物的耐藥趨勢

二、初治與復治耐藥情況

4721例患者中4238例是初治患者，483例是復治患者。3224例對4種藥物全部敏感，149例至少對1種藥物耐藥，總耐藥率為31.71%，其中初治耐藥率為27.35%，復治耐藥率為69.98%。初治耐藥率與復治耐藥率差異均具有統計學意義(表3)。

三、對4種一線抗結核藥物的耐藥情況

對4種一線抗結核藥物的耐藥率由高到低分別是H(23.85%)、S(21.75%)、R(12.86%)、E(6.93%)。初治耐藥以H和S為主，復治耐藥以S、H和R為主。初治和復治患者相比，對4種抗結核藥物的耐藥率差異具有統計學意義(表4)。

表2 不同年齡組2008—2012年 4721例患者的耐藥情況

表3 初治與復治患者的耐藥情況

初注初治與復治患者耐藥率比較：χ2=274.49，P<0.05

表4 初治與復治患者對4種一線抗結核藥物的耐藥情況

初注初治和復治患者對各藥的耐藥率比較，耐S：χ2=280.69；耐H：χ2=486.84；耐R：χ2=750.15；耐E：χ2=445.13，P值均<0.05

表5 初治與復治患者的耐藥類型及耐藥率

四、耐藥類型及耐藥率

4721例患者以耐1種藥(12.71%)和耐2種藥(9.53%)為主，耐1種藥以單耐H和單耐S為主，耐2種藥以S+H和H+R為主。初治患者耐1種藥物的耐藥率較高，復治患者耐2種以上藥物的耐藥率較高。MDR的總體耐藥率為12.20%(576/4721)，初治患者中MDR-TB患者占7.74%(328/4238)，復治患者中MDR-TB患者占51.35%(248/438)。初治與復治患者相比，各種耐藥類型差異均具有統計學意義(表5)。

五、耐藥的危險因素

選擇單因素分析有統計學意義，采用向后逐步選擇法(Backward：LR)擬合多因素非條件logistic回歸，以P≤0.05為納入標準，P≥0.01為剔除標準(表6，7)，結果顯示20～歲和40～歲年齡組的耐藥率和耐多藥率分別為31.13%和11.13%、39.86%和18.65%，以<20歲為對照，P值均<0.05；未接受DOTS組的耐多藥率為11.29%，以接受DOTS組為對照，χ2值為11.63，P值<0.05，差異均具有統計學意義。將年齡、初復治和是否DOTS三個因素納入多因素logistic回歸分析，結果顯示(表8)，以<20歲為對照，20～歲和40～歲年齡組的耐藥和耐多藥的OR值(95%CI)分別為1.4(1.1～1.7)和1.4(1.0～2.1)、2.2(1.7～2.8)和3.2(2.2～4.6)，說明20～歲及40～歲年齡組患者發生耐藥和耐多藥的風險分別是<20歲年齡組患者的1.4和1.4、2.2和3.2倍；以初治組為對照，復治的OR值(95%CI)為5.9(4.9～7.4)和13.7(10.9～17.2)，說明復治患者發生耐藥和耐多藥的風險是初治患者的5.9和13.7倍；以接受DOTS組為對照，未接受DOTS組發生耐多藥的OR值(95%CI)為1.4(1.1～1.6)，說明未接受DOTS策略管理患者發生耐多藥的風險是接受管理患者的1.4倍。性別、居住地、合并癥、吸煙等因素與總耐藥及耐多藥沒有相關性(P值均>0.05)，是否接受DOTS策略管理與總耐藥沒有相關性(P>0.05)。

表6 總耐藥和耐多藥相關危險因素的logistic回歸分析賦值表

討 論

耐藥率是綜合評價結核病控制水平的指標之一。2010年全國第五次結核病流行病學抽樣調查報告顯示，對4種一線藥物的總耐藥率為36.8%，初、復治耐藥率分別為36.9%、35.9%，耐多藥率為6.8%，初、復治耐多藥率分別為5.4%、15.4%。西部地區結核病疫情高于中、東部地區[6]。本研究對我院2008年1月至2012年12月的4721例痰培養陽性患者的資料進行分析，初步結果顯示：對4種一線藥物的總耐藥率為31.71%、初治耐藥率(27.35%)低于全國流行病學調查的結果，但復治耐藥率(69.98%)、總體耐多藥率(31.71%)、初治耐多藥率(7.74%)、復治耐多藥率(51.35%)均明顯高于全國流行病學調查的結果和其他調查結果[6-8]。可能由于西安市處于結核病疫情較高的西部地區，且我院收治的患者多數已經在基層醫療機構接受過抗結核化療有關，而且這部分患者多來自農村或是貧困地區，對結核病知識了解較少，多有經濟困難的情況，往往不能規律用藥，拖延至病情加重后才來專科醫院治療，導致耐藥率較高。

表7 各變量在總耐藥和耐多藥相關危險因素中的單因素分析

表8 不同變量的多因素logistic回歸分析

本研究結果的耐藥順位依次為H(23.85%)、S(21.75%)、R(12.86%)、E(6.93%)，與全國第五次結核病流行病學抽樣調查結果一致[6]。20世紀80年代中期以前，肺結核患者化療方案主要以H和S為主，應用較為普遍，這可能是導致H和S耐藥率較高的主要原因[9]。耐藥類型以耐1種藥(12.71%)和耐2種藥(9.53%)為主，耐1種藥以單耐H和單耐S為主，耐2種藥以S+H和H+R為主。初治患者耐1種藥物的耐藥率較高，復治患者耐2種以上藥物的耐藥率較高，復治患者MDR-TB的耐藥率也遠高于初治患者MDR-TB的耐藥率。這可能與初治患者用抗結核藥物品種少、時間短，而復治患者用抗結核藥物品種多、時間長有關。本研究顯示，未接受DOTS管理的患者出現耐多藥的概率是接受管理患者的1.4倍，提示未接受DOTS管理是耐多藥的危險因素。因此應該繼續加強結核病的規范管理，采取有效的防治措施，全面實施DOTS策略。

Liang等[10]研究顯示，復治患者產生耐多藥的概率是初治患者的5.48倍，我院復治患者出現耐多藥的概率是初治患者的13.7倍，明顯高于前者，復治是耐多藥的主要危險因素。所以在臨床上應加強對復治患者的藥敏監測，通過藥敏試驗選擇聯用敏感藥物以降低耐藥率。本研究中20～歲及40～歲年齡組患者的耐藥發生概率分別是<20歲年齡組患者的1.4和2.2倍，20～歲及40～歲年齡組患者的耐多藥發生概率分別是<20歲年齡組患者的1.4和3.2倍， 20～歲及40～歲年齡組是總耐藥和耐多藥的危險因素。其可能原因是該年齡段人群壓力較大、生活不規律，以及一些不良的生活習慣導致其抵抗力下降所致。據報道結核病患者中男性是女性的1.9倍，有的國家甚至可達到3倍以上，而女性高于男性的情況卻很少[3]。我院男性耐藥結核病患者例數是女性的1.83(968/529)倍，與文獻報道一致；但是男性患者與女性患者的耐藥率并無明顯區別，說明耐藥與患者性別沒有相關性。我院農村耐藥患者例數是城市的2.54(1074/423)倍，但是農村患者與城市患者的耐藥率差異無統計學意義。

綜上所述，西安市結核病胸部腫瘤醫院近年來收治的住院患者的耐藥率總體呈下降趨勢，這可能與農村醫療保險制度的不斷深化和國家對結核病防控投資力度的不斷加大有關，但我院收治的痰培養陽性患者耐藥率依然較高，因此必須加強對耐藥結核病患者的治療管理。應以藥敏試驗結果為依據制定適宜的化療方案；在未獲得藥敏試驗結果的情況下，需根據患者既往用藥史和本地區耐藥情況選擇可能敏感的藥物。logistic回歸分析顯示20～歲、40～歲年齡組和復治是總耐藥及耐多藥的危險因素，未接受DOTS管理是耐多藥的危險因素。然而，本研究為一所醫院所收集的數據，其結果有一定的局限性。

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[2] Gandhi NR, Nunn P, Dheda K, et al. Multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis: a threat to global control of tuberculosis. Lancet, 2010, 375(9728): 1830-1843.

[3] World Health Organization. Global tuberculosis control: epidemiology, strategy, financing.Geneva：WHO，2009.

[4] 中華人民共和國衛生部疾病預防控制局, 中華人民共和國衛生部醫政司, 中國疾病預防控制中心. 中國結核病防治規劃實施工作指南(2008年版). 北京: 中國協和醫科大學出版社, 2009.

[5] 中國防癆協會. 結核病診斷細菌學檢驗規程. 中國防癆雜志, 1996, 18(1): 28-31.

[6] 全國第五次結核病流行病學抽樣調查技術指導組, 全國第五次結核病流行病學抽樣調查辦公室. 2010年全國第五次結核病流行病學抽樣調查報告. 中國防癆雜志, 2012, 34 (8): 485-508.

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[8] He GX, Zhao YL, Jiang GL, et al. Prevalence of tuberculosis drug resistance in 10 provinces of China. BMC Infect Dis, 2008,8(1):166.

[9] 孟凡亮, 劉慶福, 李建之, 等. 泰安市結核病防治院2011年痰培養陽性肺結核就診患者的耐藥狀況分析. 中國防癆雜志, 2012, 34 (11):736-739.

[10] Liang L, Q Wu,L Gao,et al. Factors contributing to the high prevalence of multidrug-resistant tuberculosis: a study from china. Thorax, 2012, 67(7): 632-638.