抗結核藥物固定劑量復合制劑隔日療法臨床效果分析

張雁 張進國 房登樓 張永強 張保宗

抗結核藥物固定劑量復合劑(fixed-dose combination，FDC)是將幾種不同藥物按一定的劑量配方制成的一種復合制劑。板式組合藥則是將幾種抗結核藥物的片劑或膠囊劑按一定方案和劑量壓制在同一片泡眼板上的包裝形式[1]。為探討FDC抗結核的療效、不良反應、患者對治療的依從性，抗結核FDC隔日療法與板式組合藥治療初治肺結核臨床效果是否存在差別，本課題組于自2011年7月1日至2012年2月14日參加了中國疾病預防控制中心“重大新藥創制”科技重大專項結核病藥物新劑型研究課題的工作，在保定市進行了抗結核FDC隔日療法的臨床觀察。

資料和方法

一、資料

1. 患者納入標準：在所選研究現場，保定市新登記的符合《中國結核病防治規劃實施工作指南(2008年版)》[1]初治活動性肺結核診斷的患者(包括初治涂陽和初治涂陰肺結核患者)，并獲得知情同意者，納入為研究對象。

2. 病例排除標準：符合以下任一條件者排除：(1)孕婦；(2)有精神疾病的患者；(3)體質量<30 kg的患者；(4)年齡<15歲的患者；(5)對以往應用利福平滴眼液過敏或對其他多種抗炎藥物過敏的患者；(6)糖尿病、心腦血管疾病、肝腎疾病或有嚴重合并癥者；(7)非結核分枝桿菌感染、貧血、營養不良、乙型肝炎病毒感染、HIV感染者；(8)合并肺外結核、塵肺等合并癥者；(9)不同意參加研究觀察者。

3. 入組患者情況：抗結核藥物FDC隔日療法試點組(簡稱“FDC組”)與抗結核藥物板式組合藥對比觀察試點組(簡稱“組合藥組”)的試點市(縣)地貌、人口數、總體經濟狀況、結核科儀器設備和工作人員水平等基本接近。選取保定市市區、徐水縣、易縣、望都縣、滿城縣、高陽縣、唐縣、安新縣、淶水縣、曲陽縣、安國市、定州市12個市(縣)的結核門診作為FDC治療試點。另將清苑縣、淶源縣、定興縣、順平縣、雄縣、容城縣、阜平縣、博野縣、蠡縣、涿州市、高碑店市11個市(縣)的結核門診作為組合藥組治療試點。FDC組為在試點范圍內選取的符合納入標準的全部初治肺結核患者1225例；年齡16～78歲，平均(42.57±10.13)歲。其中男860例，女365例，男女比例2.36∶1。體質量>30 kg且<50 kg者77例，≥50 kg者1148例，比例為1∶14.91，初治涂陽565例，初治涂陰660例，比例為1∶1.17。組合藥組在試點范圍內符合納入標準的患者有2328例，采用人口容量比率概率法(PPS抽樣)抽取1225例；年齡17～75歲，平均(41.72±9.77)歲。其中男854例，女371例，男女比例2.30∶1。體質量>30 kg且<50 kg者75例，≥50 kg者1150例，比例1∶15.33，初治涂陽558例，初治涂陰667例，比例為1∶1.20。兩組患者年齡(u=1.94)、性別(χ2=0.07)、體質量(χ2=0.03)、涂陰和涂陽構成(χ2=0.08)等方面差異均無統計學意義(P值均>0.05)，具有可比性。

二、方法

1. 治療方法：FDC組藥物由沈陽紅旗制藥有限公司生產，組合藥組藥物由四川省長征藥業股份有限公司生產。兩組治療方案均為2H3R3Z3E3/4H3R3[1]。體質量≥50 kg者，兩組強化期劑量均為H 600 mg，R 600 mg，Z 2000 mg，E 1250 mg；繼續期劑量均為H 600 mg，R 600 mg。體質量>30 kg且<50 kg者，強化期FDC組劑量為H 480 mg，R 480 mg，Z 1600 mg，E 1000 mg，組合藥組劑量為H 600 mg，R 600 mg，Z 1500 mg，E 1000 mg；繼續期FDC組劑量為H 500 mg，R 500 mg，組合藥組劑量為H 600 mg，R 600 mg。兩組均采取隔日間歇服藥方法。對于涂陽肺結核患者2個月末痰菌未陰轉者，增加1個月強化期治療，繼續期方案不變。

2. 相關檢查：入選患者治療前化驗血常規、肝功能、腎功能、血糖水平等，于第0、1、2、6個月末分別進行血常規、肝功能、腎功能等化驗檢查及攝X線胸片檢查。于第2、5、6個月末進行隨診查痰；2個月末涂陽患者，3個月末會增加1次查痰。部分患者需進行B超、心電圖等檢查。

3. X線評價標準[2]：(1)陰影吸收評價標準：①顯著吸收：病灶吸收≥原病灶的1/2；②吸收：病灶吸收<原病灶的1/2；③不變：病灶無明顯改變；④惡化：病灶擴大或播散。(2)空洞吸收評價標準：①空洞閉合；②空洞縮小：空洞縮小≥原空洞直徑的1/2；③不變：空洞縮小或增大<原空洞直徑的1/2；④增大：空洞增大>原空洞直徑的1/2。

4. 質量控制：各試點單位實施前集中培訓2次，實施過程中嚴格執行患者納入標準與治療方案，入組患者按照《中國結核病防治規劃實施工作指南(2008年版)》[1]的要求進行督導管理。藥物由河北省疾病預防控制中心統一采購和發放，試點單位須有冷庫設施，藥品由專人管理。治愈、完成療程、失敗、丟失、診斷變更等定義參照文獻[1]。

5. 研究方法：對FDC組和組合藥組的臨床治療完成率、痰菌陰轉率、療程末X線實變陰影及空洞吸收情況、不良反應等用對照研究的方法進行對比觀察。

6. 統計學處理：數據均使用EpiData 3.0雙錄入，核對，建庫。用統計軟件包SPSS 13.0進行數據處理與分析，計數資料的比較采用χ2檢驗，α=0.05為檢驗水準，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、治療完成情況

FDC組治愈295例，完成療程854例，失敗9例，死亡6例(非結核病死亡)，丟失15例，因不良反應停藥34例，自行停藥8例，遷出1例，診斷變更3例。合計治療完成1158例，再減去治療方案變更48例，有效觀察的患者例數應為1110例；組合藥組治愈284例，完成療程818例，失敗12例，死亡7例(因結核病死亡2例，非結核病死亡5例)，丟失38例，因不良反應停藥50例，自行停藥11例，遷出2例，診斷變更3例。合計治療完成1114例，再減去治療方案變更75例，有效觀察的患者例數應為1039例。兩組治療完成率比較，FDC組(94.53%，1158/1225)大于組合藥組(90.94%，1114/1225)，差異有統計學意義(χ2=11.73，P<0.01)。

二、痰菌陰轉情況

FDC組新涂陽患者565例，除去完成療程232例、死亡丟失等患者31例，以及治愈中的方案更改15例，觀察全療程查痰例數287例，2、3、6個月末痰涂片陰轉率分別為91.29%、94.08%、97.56%；組合藥組新涂陽患者558例，減去完成療程215例、死亡丟失等50例，以及治愈中的方案更改19例，觀察全療程查痰例數274例，2、3、6個月末痰涂片陰轉率分別為89.05%、93.07%、96.72%。FDC組和組合藥組2、3、6個月末陰轉率分別比較，差異均無統計學意義(χ2=0.79、0.24、0.36，P值均>0.05)(表1)。

三、療程末X線實變陰影吸收及空洞閉合情況

FDC組肺部有實變陰影者908例，療程末X線胸片檢查診斷為顯著吸收者590例，吸收者255例，實變陰影吸收有效率[(顯著吸收+吸收)/陰影例數]為93.06%；組合藥組肺部有實變陰影者849例，療程末X線胸片檢查診斷為顯著吸收者535例，吸收者246例，實變陰影吸收有效率為91.99%。兩組實變陰影吸收有效率比較，差異無統計學意義(χ2=0.73，P>0.05)。FDC組發現空洞者202例，療程末X線胸片檢查診斷為閉合122例，縮小59例，空洞改善率[(閉合+縮小)/空洞例數]為89.60%；組合藥組發現空洞者190例，療程末X線胸片檢查診斷為閉合112例，縮小57例，空洞改善率為88.95%；兩組空洞閉合改善率比較，差異無統計學意義(χ2=0.04，P>0.05)(表2)。

表1 兩組新涂陽患者治療2、3、6個月末痰菌陰轉情況

表2 兩組療程末X線檢查顯示病灶吸收及空洞閉合情況

四、不良反應發生情況

1.不良反應癥狀發生情況：FDC組1110例，發生不良反應237例，不良反應發生率21.35%；組合藥組1039例，發生不良反應235例，不良反應發生率22.62%。兩組不良反應率比較，差異無統計學意義(χ2=0.50，P>0.05)；兩組發生胃腸道反應、超敏反應、神經系統反應、關節痛及其他不良反應各自分別比較，差異均無統計學意義(χ2=0.35、0.12、0.00、0.13、0.48，P值均>0.05)(表3)。

2.不同年齡組不良反應發生情況：FDC組15～、25～、35～、45～、55～、65～、75～歲組不良反應發生率分別為22.09%(57/258)、8.56%(16/187)、11.11%(15/135)、18.13%(31/171)、25.53%(48/188)、36.67%(44/120)、50.98%(26/51)；組合藥組15～、25～、35～、45～、55～、65～、75～歲組不良反應發生率分別為23.71%(55/232)、9.55%(17/178)、12.50%(16/128)、20.00%(32/160)、27.03%(50/185)、37.39%(43/115)、53.66%(22/41)。兩組不同年齡不良反應發生率15～歲組及55～歲以上組均大于20%，75～歲組不良反應發生率均大于50%。兩組不同年齡不良反應發生率分別比較，差異均有統計學意義(χ2=73.18、64.60，P值均<0.01)。兩組各年齡組不良反應發生率分別對應比較，差異均無統計學意義(χ2=0.18、0.11、0.12、0.19、0.11、0.01、0.07，P值均>0.05)。

3.不同性別不良反應發生情況：FDC組男性不良反應發生率為19.77%(154/779)，女性不良反應發生率為25.08%(83/331)；組合藥組男性不良反應發生率為20.58%(149/724)，女性不良反應發生率為27.30%(86/315)。兩組不同性別不良反應發生率均為女性大于男性(χ2=3.90、5.67，P值均<0.05)；兩組男性與女性不良反應發生率分別對應比較，差異均無統計學意義(χ2=0.15、0.41，P值均>0.05)。

4.不同體質量不良反應發生情況：FDC組>30 kg且<50 kg者不良反應發生率為37.88%(25/66)，≥50 kg組不良反應發生率為20.31%(212/1044)；組合藥組>30 kg且<50 kg者不良反應發生率為40.63%(26/64)，≥50 kg組不良反應發生率為21.44%(209/975)。兩組不同體質量不良反應發生率均為>30 kg且<50 kg者高于≥50 kg組(χ2=11.42、12.64，P值均<0.05)。兩組不同體質量不良反應發生率分別對應比較，差異均無統計學意義(χ2=0.10、0.39，P值均>0.05)。

5.實驗室檢測結果：FDC組和組合藥組血常規異常中均以白細胞減少多見，兩組血常規異常發生情況比較，差異無統計學意義(χ2=1.16，P>0.05)；兩組肝功能異常中均以膽紅素升高多見，兩組肝功能異常發生情況比較，差異無統計學意義(χ2=0.00，P>0.05)；兩組腎功能異常中均以尿酸升高多見，兩組腎功能異常發生情況比較，差異無統計學意義(χ2=0.21，P>0.05)(表4)。

討 論

一、應用抗結核FDC的背景

中國是全球22個結核病高負擔國家之一，肺結核患者例數和耐藥結核病患者例數均居全球第二位，有研究顯示耐藥結核病產生的主要原因之一是由于患者治療的依從性差而導致的不規則用藥。而FDC可以簡化處方、減少藥物濫用、方便服藥、提高患者順應性，改善藥物供應系統，降低結核病的耐藥發生率[3]。所以世界衛生組織(WHO)和國際防癆與肺部疾病聯合會(IUATLD)一致推薦使用FDC作為治療結核病的藥品[4]。據統計全球22個結核病高負擔國家中大部分已使用抗結核FDC。我國從20世紀90年代初開始使用抗結核FDC，并逐步開展了相關方面的研究。本研究旨在觀察抗結核FDC隔日療法的臨床應用效果，為抗結核FDC隔日療法的推廣應用提供參考依據。

表3 抗結核FDC組與組合藥組不良反應發生情況

表4 兩組實驗室檢測異常結果發生情況

二、抗結核FDC與板式組合藥隔日療法臨床應用對比分析

本研究觀察結果顯示，在臨床治療完成率上，FDC組大于組合藥組，考慮原因為抗結核FDC較板式組合藥減少了服藥片數，患者更容易接受，從而減少了因依從性差而導致的患者停藥。在2個月末、3個月末和療程結束后痰菌陰轉率差異無統計學意義、療程末X線檢查病灶陰影吸收有效率及空洞改善率FDC組與組合藥組差異無統計學意義、不良反應方面以胃腸道反應居多且差異無統計學意義，與有關報道[5-7]基本一致，但與有關報道[8-9]的療程末FDC組空洞縮小率高于板式組合藥組，且差異有統計學意義不盡一致。不良反應發生中，以75歲以上高齡組發生率較高，與高齡老年組體質較差、基礎疾病增加、藥物吸收后在體內代謝較慢有關，與Yee等[10]研究一致。女性較男性、低體質量較高體質量不良反應發生率高，且差異有統計學意義，與有關報道不一致[11]。

三、抗結核FDC的優點及改進建議

抗結核FDC作為一種新的抗結核藥物，具有許多優點。對于醫生來說，抗結核FDC簡化了處方，避免了單一用藥、不規則用藥及劑量不足等不規范治療。藥片大小一致、顏色一致、與傳統板式組合藥相比，外觀減少了藥物種類、減少了服藥數量等，所以患者較樂于接受。但抗結核FDC也存在一些問題，比如，有的患者反映藥片較大，難于下咽；雖較原來比較，減少了服藥的數量，但由于是隔日服藥，仍有患者反應藥片數量多；由于是復合片劑，出現不良反應不易查出哪種藥物；藥物保存溫度受限(低于20℃)，而炎熱夏季有些患者家中無冰箱等設施。所以，建議今后加強抗結核FDC的研制工作，減小藥片的體積(最好小于157 mm3)、減少每次服藥的數量、增寬藥物儲藏的溫度域(最好在35℃以下)。為利于患者治療，在免費提供抗結核FDC的同時，應配發散劑。

四、抗結核FDC的應用前景

目前，國內抗結核FDC的研制工藝已日漸成熟，抗結核FDC中各種成分保留了各自的化學活性，具有可靠的生物利用度[12]。抗結核FDC的臨床應用并未增加不良反應率，與之前的有關報道一致[13]。因此，國產抗結核FDC完全可以作為傳統板式組合藥的替代品。由于抗結核FDC在我國應用處在起步階段，所以今后應進一步對抗結核FDC隔日療法的臨床應用進行大樣本觀察，為在我國大規模應用及建立標準方案、不良反應監測及處理規范提供科學依據。

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