卵巢早衰易感基因研究

曹曉靜，王小云

(廣州中醫藥大學第二臨床醫學院，廣州510120)

卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)是由于卵巢合成性激素功能低下，或者不能合成，降低了對下丘腦—垂體軸的負反饋作用，使得促性腺激素升高，雌激素水平降低的一種狀態［1］。1950年首先由Atria描述，1967年由學者定義為:青春后期至40歲之間非生理性的閉經，伴有高促性腺激素和低促性腺激素的特征。病理基礎為卵巢組織內卵泡幾乎消耗殆盡，可表現為原發性或繼發性閉經［2］。卵巢早衰的發生是多因素綜合作用的結果，其中遺傳因素之間的相互作用又錯綜復雜，更以個體的基因易感性為基礎，現已發現了數十種基因通過不同的作用機制和致病途徑影響卵巢功能，故對本病易感基因的研究也日益重要。

1 X染色體基因異常

1.1 FMR1(fragile X mental retardation 1 gene)Barasoain等［3］進行的一項隨機對照研究發現，POF組中FMR1等位基因的中間體和前突變(35-54CGG重復序列)數目顯著增加，表明了其對POF的發生有致病作用。Gleicher等［4］研究也發現，FMR1基因上超過30個三重CGG的重復序列，會顯著增加POF的發生。也有研究則一步發現，CGG重復數目超過200時，就會引起POF;從而探討了FMR1基因上的CGG重復序列可成為一種預測卵巢功能的新方法。也有學者發現POF家族性遺傳患者常攜帶FMR1基因前突變，這也意味著，FMR1基因是導致本病的易感基因，亦是目前唯一被證明的基因。

1.2 BMP15(bone morphogenetic protein 15)BMP15是卵母細胞衍生生長因子，是哺乳動物卵泡分化過程中的主要因素，其早已被證明與POF的發生有關。通過對POF患者的BMP-15基因編碼區進行序列分析，進一步探討了其9種突變，包括6個錯義替換，3個核苷酸嵌入;Rossetti等［5］發現意大利女性群體中 BMP-15基因突變率為2%(6/300)，且443T＞C突變的致病力最強。另有研究［6］認為，BMP15作為卵母細胞中的表達基因，能促進顆粒細胞增殖，其變異可導致POF。

2 常染色體基因異常

2.1 FOXL2(forkhead transcriptional factor 2 gene)FOXL2基因位于3q23，其突變可導致一種罕見的常染色體顯性遺傳病——BPES綜合征(瞼裂狹小、上瞼下垂、倒轉型內眥贅皮綜合征)，臨床上分Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型除了眼瞼異常外，女性患者還發生卵巢早衰;且有研究發現BPES患者的FOXL2基因出現了新的突變:胸苷刪除——c.627delT(g.864delT)，這也表明了FOXL2的變異對POF的影響［7］。Schlessinger等［8］發現FOXL2的缺失會導致單倍體缺失，從而引起卵巢細胞數量的減少。

2.2 GDF9(Growth differentiating factor-9 gene)GDF-9是1993年Mepherron等根據已知transforming Growth Factor-p(TGF-p)家族成員的保守序列，通過核苷酸變性技術發現的另一個TGF-p家族新成員，也是第1個被公認的卵母細胞源性生長因子，位于5號常染色體上，由2個外顯子和1個內含子組成。其變異可促進顆粒細胞增殖，從而導致POF的發生。既往研究顯示，GDF9基因的變異也是導致POF的致病因子，并通過進一步的隨機對照研究發現，印度女性和白種女性POF患者中GDF9基因外顯子1均存在明顯突變。

2.3 甲狀腺球蛋白基因(thyroglobulin gene)甲狀腺球蛋白基因位于人類染色體8q24.2-q24，長300 kb，共有48個外顯子。Jung等［9］發現韓國POF患者該基因的三個單核苷酸多態性——等顯性的(AA、AB、BB)、顯性的(AA、AB、BB)和隱性的(AA、AB、BB)存在變異;也通過病例對照關聯研究揭示了HSD17B4基因單倍型與POF抵抗顯著相關。此外，位于HSD17B4和甲狀腺球蛋白的兩個錯義的SNPs(rs28943592，rs2076740)與POF易感性明顯相關［10］。

2.4 ESR1 基因(estrogen receptor α gene，ESR1)Emerson等［11］檢測了 ESR1(PvuII/XbaI)基因的多態性，并通過多因素回歸分析和單倍體分析，認為巴西POF患者中ESR1基因的遺傳變異(PvuII位多態性)值得關注;而Qin等［12］則發現ESR1基因中的rs2234693與POF有關，并較其他基因更值得關注。Liu［13］則通過對155例中國POF患者的研究發現，患病組ESR1基因的PvuⅡ位多態性的頻率為38.1%，顯著高于對照組的28.0%，且XbaⅠ位多態性的頻率則為21.0%，高于對照組的8%，從而表明ESR1基因的PvuⅡ位和XbaⅠ位多態性是POF的潛在遺傳危險因素;另有對朝鮮族POF患者的研究顯示，ESR1基因PvuⅡ位和XbaⅠ位多態性可增加POF發病風險，并進一步研究了其風險的繼承模式及作用機制［14］。

2.5 INHα 基因(inhibin α gene)Golla等［15］通過分析揭示了印度POF患者INHα基因中769G→A的變異性改變，主要3個基因序列的變異與POF發病密切相關，從而明確了遺傳標記;Kathryn［16］進行了INHα基因啟動子多態性的基因分型研究，發現所有POF患者的124G等位基因均減少，且INHA啟動子單倍型C和D在POF患者中也銳減，由此得出結論，INHα基因啟動子變異與POF的發展有關;另有研究者［17］通過文獻檢索對INHα基因的突變頻率進行Meta分析后認為，INHα基因G769A變異導致抑制素B生物活性的降低，且這種變化可能是導致POF的易感因素。

3 其他基因

Diego等［18］發現，CDKN1B 基因(cycling-dependent kinase inhibitor1B gene)新表型的突變(c.356T＞C，p.Ile119Thr)與 POF 潛在相關;Young等［19］通過前瞻性研究發現，VEGF(vascular endothelial growth factor)基因多態性與韓國女性POF發生率升高密切相關;Pyun等［20］發現位于染色體1q31的LAMC1(Antibody to Laminin Gamma 1)基因屬于疾病密切相關區域，其中9個SNPs的分布和1個單倍體(HT1，C-CT-G-C-C-A-T-T-C)在POF患者中明顯升高，從而揭示LAMC1與POF風險的增加顯著相關;Wang等［21］發現FOXO3(Forkhead box O3)基因編碼區的6類新單核苷酸的變異可能會導致異常的卵母細胞凋亡和竇狀卵泡激活，導致卵巢中卵泡過早耗竭;也有學者［22］發現POU5F1(POU class 5 homeobox 1)基因的一個非同義變異(c.C37A，p.Pro13Thr)在 POF患者身上得到確認，從而表明其與POF有潛在關聯;DORA等［23］在POF患者身上發現了CITED2(CBP/p300interacting transactivators with ED-rich termini2)基因的非同義突變，從而表明其變異與POF發生潛在相關。

4 結語

筆者查閱近幾年文獻發現了與POF發病密切相關的候選基因，但仍存在諸多問題，如研究側重面較窄、樣本量較少等問題，需要更多的研究來證明上述基因在POF進展過程中的作用機制及致病過程。

［1］曹澤毅.中華婦產科學(臨床版)［M］.北京:人民衛生出版社，2010:496-499.

［2］曹澤毅.中華婦產科學［M］.2版.北京:人民衛生出版社，2004:2565-2568.

［3］Barasoain M，Barrenetxea G，Huerta I，et al.Study of FMR1 gene association with ovarian dysfunction in a sample from the Basque Country［J］.Gene，2013，521(1):145-149.

［4］Gleicher N，Weghofer A，Barad D H.A pilot study of premature ovarian senescence:I.Correlation of triple CGG repeats on the FMR1 gene to ovarian reserve parameters FSH and anti-Müllerian hormone［J］.Fertil Steril，2009，91(5):1700-1706.

［5］Tiotiu D，Alvaro Mercadal B，Imbert R，et al.Variants of the BMP15 gene in a cohort of patients with premature ovarian failure［J］.Hum Reprod，2010，25(6):1581-1587.

［6］Rossetti R，Di Pasquale E，Marozzi A，et al.BMP15 mutations associated with primary ovarian insufficiency cause a defective production of bioactive protein［J］.Hum Mutat，2009，30(5):804-810.

［7］Corrêa F J，Tavares A B，Pereira R W，et al.A new FOXL2 gene mutation in a Woman with premature ovarian failure and sporadic blepharophimosis-ptosis-epicanthus inversus syndrome［J］.Fertil Steril，2010，93(3):1006.e3-1006.e6.

［8］Laissue P，Lakhal B，Benayoun BA，et al.Functional evidence implicating FOXL2 in non-syndromic premature ovarian failure and in the regulation of the transcription factor OSR2［J］.J Med Genet，2009，46(7):455-457.

［9］Pyun J A，Kang H，Kim J，et al.Thyroglobulin gene is associated with premature ovarian failure［J］.Fertil Steril，2011，95(1):397-400.

［10］Pyun J A，Kim S，Cha D H，et al.Epistasis between the HSD17B4 and TG polymorphisms is associated with premature ovarian failure［J］.Fertil Steril，2012，97(4):968-973.

［11］Cordts E B，Santos A A，Peluso C，et al.Risk of premature ovarian failure is associated to the PvuII polymorphism at estrogen receptor gene ESR1［J］.J Assist Reprod Genet，2012，29(12):1421-1425.

［12］Qin Y，Sun M，You L，et al.ESR1，HK3 and BRSK1 gene variants are associated with both age at natural menopause and premature ovarian failure［J］.Orphanet journal of rare diseases，2012，7(5):1-6.

［13］Liu L，Tan R，Cui Y，et al.Estrogen receptor α gene(ESR1)polymorphisms associated with idiopathic premature ovarian failure in Chinese women［J］.Gynecol Endocrinol，2013，29(2):182-185.

［14］Yang J J，Cho L Y，Lim Y J，et al.Estrogen receptor-1 genetic polymorphisms for the risk of premature ovarian failure and early menopause［J］.J Womens Health(Larchmt)，2010，19(2):297-304.

［15］Prakash G J，Ravi Kanth V V，Shelling A N，et al.Mutational analysis of inhibin alpha gene revealed three novel variations in Indian women with premature ovarian failure［J］.Fertil Steril，2010，94(1):90-98.

［16］Woad K J，Pearson S M，Harris S E，et al.Investigating the association between inhibin alpha gene promoter polymorphisms and premature ovarian failure［J］.Fertil Steril，2009，91(1):62-66.

［17］Chand A L，Harrison C A，Shelling A N.Inhibin and premature ovarian failure［J］.Hum Reprod Update，2009，16(1):39-50.

［18］Ojeda D，Lakhal B，Fonseca D J，et al.Sequence analysis of the CDKN1B gene in patients with premature ovarian failure reveals a novel mutation potentially related to the phenotype［J］.Fertil Steril，2011，95(8):2658-60.e1.

［19］Jeon Y J，Choi Y，Shim S H，et al.Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms in Korean patients with premature ovarian failure［J］.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2011，159(1):138-142.

［20］Pyun J A，Cha D H，Kwack K.LAMC1 gene is associated with premature ovarian failure［J］.Maturitas，2012，71(4):402-406.

［21］Wang B，Mu Y，Ni F，et al.Analysis of FOXO3 mutation in 114 Chinese women with premature ovarian failure［J］.Reprod Biomed Online，2010，20(4):499-503.

［22］Wang J，Wang B，Song J，et al.New candidate gene POU5F1 associated with premature ovarian failure in Chinese patients［J］.Reprod Biomed Online，2011，22(3):312-316.

［23］Fonseca D J，Ojeda D，Lakhal B，et al.CITED2 mutations potentially cause idiopathic premature ovarian failure［J］.Transl Res，2012，160(5):384-388.