輕度認知障礙中西醫發病機制的研究進展

馮姣姣，鄭健剛，劉佳琳，劉 濤

(1.天津中醫藥大學，天津300193;2天津中醫藥大學第一附屬醫院針灸科，天津300193)

隨著人類老齡化社會進程的加快，老年人認知障礙逐年增多，其中老年性癡呆——阿爾茨海默病(AD)越來越受到人們的廣泛關注。輕度認知障礙(MCI)是介于正常老化和癡呆之間的一種認知功能缺損狀態，處于這種狀態的個體存在超出其年齡所允許的記憶障礙，但仍能維持功能良好，尚達不到癡呆的診斷標準［1］。研究［2-3］認為，輕度認知障礙患者每年有10%～15%轉化為阿爾茨海默病(AD)，是阿爾茨海默病的高危人群。現就輕度認知障礙的中西醫機制研究進展，綜述如下。

1 中醫機制研究

1.1 中醫認識 傳統中醫學文獻中沒有與輕度認知障礙相應的病名記載，但根據其臨床表現和特征在中醫病證中應歸屬于“健忘”“善忘”等范疇。可見，本病的發生與心脾腎臟腑功能失調密切相關，瘀血、痰濁、肝郁等病理因素亦可導致本病。

1.2 病因病機 本病病位在腦，病理性質多屬本虛標實，虛多實少，虛實兼雜者多見。關于輕度認知障礙的中醫發病機制，很多學者所持的側重點不同。

1.2.1 腎精不足，髓海空虛 王清任在《醫林改錯》中明確地提出了“靈機記性，不在心而在腦”的觀點。中醫認為，腎藏精，精生髓，髓會于腦，腎精不足導致腦髓空虛，神機失用。《醫學心悟》也指出:“腎主智，腎虛則智不足，故喜忘其前言”。可見，腎虛與輕度認知障礙的發病密切相關。袁林等［4］認為年老腎虛加之脾功能減弱，化源不足，腦海空虛，神明無主是輕度認知障礙的根本病機。陳黎明［5］認為年老腎精虧虛，氣血化生不足，血運不暢而致血瘀，與腎虛形成惡性循環，從而加劇人體臟腑及腦的老化。郭仁真等［6］認為腎虛是輕度認知障礙發生的病理基礎，與瘀、濁、毒互結，阻滯氣機，影響氣血的運行，致使髓海失養，靈機不運。在治療上，均主張補益為主，以填精補髓，充實腦海為法。

1.2.2 痰濁上蒙，清竅被阻 中醫認為痰屬濁物，而心神性清凈，故痰濁為病，易蒙蔽清竅。早在《丹溪心法·健忘》中就有相關論述:“健忘精神短少者多，亦有痰者。”《辨證錄·呆病門》載:“由于胃氣之衰，肝郁則木克土而痰不能化，胃衰則土制水而痰不能消，于是痰居于胸中而盤踞于心外，使神明不清而成呆病矣”。陳士鐸在《石室秘錄》中也指出:“痰氣最盛，呆氣最深”。因此，痰濁對神明影響極大。周文泉認為臟腑功能失調，水液代謝失常，則痰濁內生，夾雜諸邪氣，上襲清竅，導致神明不清［6］。李浩等［7］指出痰濁是輕度認知障礙的重要病因，認為痰阻腦絡，蒙蔽清竅，使清竅失養，神明失調，同時與瘀、毒互結，阻礙氣機，影響氣血運行，從而加重正氣耗傷。李彤等［8］在本病早期干預研究中認為，該病多數是腎陰腎陽俱虛，虛火夾痰濁上犯，阻塞竅道而致，因此主張治療時加以祛痰以開竅醒腦。

1.2.3 瘀血阻滯，腦絡痹阻 中醫認為“氣為血之帥，血為氣之母”。老年人臟氣虛弱、陰血虧虛，致氣血運行不暢而生成血瘀。瘀血阻滯，使腦絡痹阻，清竅失養，則靈機不運而致本病。諸多文獻也證明了血瘀是本病形成的重要原因之一。《傷寒論》曰:“陽明病，使人善忘者，必有蓄血，所以然者，本有久瘀血”。《醫林改錯》中也提到:“凡有瘀血皆令人善忘”。近年來，有研究［6-7，9］認為腎虛與血瘀相互影響，形成惡性循環，最終導致腦的老化。徐世軍等［10］認為衰老合并基礎疾病導致腦絡氣血運行不暢，使腦絡失養，氣血逆亂，成瘀生痰，痰瘀互阻，痹阻腦絡，日久釀生毒邪，進而損傷腦絡。

1.2.4 心氣不足，氣不生神 從中醫學角度，認知功能屬于“神”的范疇。而心主藏神，《素問·靈蘭秘典論》曰:“心者，君主之官也，神明出焉”，《靈樞·本神》曰:“所以任物者謂之心”，可知，心作為君主之臟，主宰著人的精神意識思維及情志活動。因此，輕度認知障礙與“心主神明”的功能密切相關。王健等［11］主張心氣不足，氣不生神，是輕度認知障礙發生發展的主要病機，其治療應從“心”入手，以調心治氣，調氣養神為主。

1.2.5 肺虛督虧，五臟虛損，腦消髓減 五臟皆能貯藏精氣和藏神，因此又稱為“神臟”。五臟主五志，與精神情志因素密切相關。《靈樞·天年》曰:“肺氣衰，魄離，故言善誤”，《景岳全書》曰:“以思慮傷脾，運化失常，胸脘滯塞甚至神情呆滯，意識不清”。陳士鐸在《辨證錄·健忘門》指出:“人有氣郁不舒，忽忽有所失，目前之事，竟不記憶，一如老人之健忘，此乃肝氣之滯，非心腎之虛耗也”。王金橋等［12］指出肺虛督虧在輕度認知障礙的發生發展過程中起著重要作用。肺氣虛損則宗氣不足、氣血生化乏源，五臟失養、督脈虧虛則氣血精液不能上達而導致腦消髓減，腦絡痹阻。

2 西醫機制研究

2.1 分子生物學領域

2.1.1 β淀粉樣蛋白(Aβ)的神經毒性機制 近年來，有研究［13］發現，可溶性Aβ寡聚體是產生神經毒性的重要來源，且比早期觀點認為的纖維狀Aβ毒性更強。Aβ的神經毒性作用是介導氧化應激和炎癥產生，誘導Tau蛋白異常磷酸化，介導神經細胞死亡以及破壞細胞內鈣離子穩態等，從而影響神經細胞的正常生理功能，終致并加速細胞凋亡［14］。

2.1.2 Tau蛋白的過度磷酸化機制 Tau蛋白假說認為，過度磷酸化的Tau蛋白會破壞神經元骨架微管蛋白的穩定性，從而形成神經原纖維纏結沉積于細胞，進而破壞神經元及突觸的正常功能。這種功能和結構的改變可能造成神經元呈慢性進行性變性［15］。而Tau蛋白過度磷酸化的重要原因可能是蛋白激酶和磷酸酯酶的平衡紊亂［16］。其中，糖原合酶激酶3β(GSK-3β)和蛋白磷酸酯酶2A(PP2A)的活性可能與Tau蛋白過度磷酸化有著重要關聯。GSK-3β能夠催化Tau蛋白配對螺旋樣纖維(PHF)1位點磷酸化，而該位點的高度磷酸化可引起神經原纖維纏結(NFT)形成［17］;PP2A的活性下調則會促使Tau蛋白磷酸化水平升高、聚積形成神經原纖維纏結［15］。

2.1.3 中樞膽堿能機制 乙酰膽堿(ACh)是中樞膽堿能系統中重要的神經遞質之一，廣泛存在腦組織內，其主要功能是維持意識的清醒，參與學習和記憶功能，其含量會隨著年齡的增加而下降。因此有觀點認為，年齡因素是輕度認知障礙和阿爾茨海默病發病的一個十分關鍵的因素［10］。隨著年齡的增長，動脈粥樣硬化形成，導致腦灌注不足，造成腦缺血缺氧，一方面ACh合成減少，另一方面引起炎癥級聯反應和過氧化損傷，最終導致細胞凋亡和突觸功能減退或喪失，膽堿能神經元受損，從而學習和記憶出現障礙。

2.1.4 氧化應激損傷機制 目前大量的研究資料已證明氧化應激與輕度認知障礙密切相關。這是因為自由基可以損傷多種酶類的膜性結構、DNA和蛋白質，進而誘發基因突變、蛋白質變性和脂質過氧化，最終導致神經元壞死和凋亡。

2.1.5 細胞因子的炎性機制 在目前已發現的細胞因子中，TNF-α、IL-1β、IL-6等被認為是常見的促炎性細胞因子。已有大量資料［18］證明，炎性反應是阿爾茨海默病出現認知和記憶障礙的重要機制，而異常沉積的Aβ可能是阿爾茨海默病中炎性反應的激發因子。輕度認知障礙作為阿爾茨海默病的早期階段，在典型的阿爾茨海默病臨床表現出現之前Aβ的沉積可能就已經存在。Aβ激活小膠質細胞產生的IL-1β，通過自分泌途徑加速小膠質細胞增殖和活化，活化的小膠質細胞產生大量的炎性因子，造成神經元變性壞死，同時小膠質細胞又與活化的星形膠質細胞相互作用，促進了Aβ的沉積，進而形成正反饋環路。

2.1.6 其他機制 近年來，研究顯示病理濃度的甲醛可以破壞皮層編碼長時程記憶相關蛋白及其DNA甲基化模式，誘發海馬和皮層神經元死亡，導致記憶下降［19］。另外，激素異常分泌、ApoE基因多態性、血漿SOD活性水平、鈣穩態改變等因素均與輕度認知功能障礙有一定的相關性。

2.2血液流變學領域 有研究［20］通過結扎大鼠雙側頸動脈發現，頸動脈狹窄導致慢性腦缺血或持續低灌注是認知功能減退的前因。輕度認知障礙患者的認知功能損害的機制多與額、頂、顳葉以及基底節等部位受損有關，作為腦供血主要來源的頸內動脈系統出現血流動力學紊亂可能是其發病的原因之一［21］。此外，還有研究［22-25］指出脂代謝異常、血清中高纖維蛋白原和高同型半胱氨酸、高血糖等因素均可作為輕度認知障礙發病的重要危險因素，這些因素會造成血管內皮細胞受損，影響血液的流動，促進動脈粥樣硬化的形成，影響腦血流量灌注，最終導致神經元的損傷和壞死。

2.3 影像學領域 有關輕度認知障礙先前的影像學研究集中顯示，顳葉內側結構包括海馬和內嗅皮層的萎縮。隨著影像技術的日益進步以及對輕度認知障礙病理的深入研究發現，后扣帶回是最早出現與認知功能密切相關的腦血流灌注及腦內糖代謝降低的區域，同時也是最早出現腦白質纖維結構損害的腦區［26］。

3 結語

中醫認為，輕度認知障礙多是由于久病耗損、年邁體虛、七情內傷等病因，導致臟腑功能失調，氣血津液輸布失常，使腦失所養，或又夾雜風、火、痰、瘀、毒等病邪，致使腦脈痹阻，髓海失充，神機失用，腦竅失聰。從西醫角度分析，分子生物學中神經毒性機制、磷酸化機制、膽堿能機制等均影響了神經細胞功能的正常發揮;血液流變學中則認為該病主因腦灌注受到影響;影像學發現與認知功能相關的腦區存在損害。這些研究成果目前尚存在多種爭議，進一步探索認知功能損傷機制對及早發現并治療輕度認知障礙，預防老年癡呆具有一定的臨床意義。

［1］陳懷紅.輕度認知障礙的現代概念和研究進展［C］//2005年浙江省老年醫學學術會議論文匯編.杭州:浙江省老年醫學會，2005:54-57.

［2］黃琴，王飛，沈偉艷.輕度認知障礙的中西醫研究進展［J］.四川中醫，2013，31(3):137-139.

［3］孫壽丹，傅經明，喬雪梅，等.天津市養老機構老年輕度認知障礙及認知功能調查［J］.現代預防醫學，2013(10):1808-1810.

［4］袁林，朱云峰，袁德培.淺談從脾腎論治老年輕度認知障礙［J］.內蒙古中醫藥，2011，30(2):144-145.

［5］陳黎明.輕度認知障礙從腎虛血瘀論治的研究思路［J］.云南中醫中藥雜志，2011，32(9):12-13.

［6］郭仁真，李浩，周文泉.周文泉從痰論治老年輕度認知障礙［J］.中醫雜志，2009，50(9):784-785.

［7］李浩，姚明江.淺談中醫“虛”“瘀”“濁”“毒”與輕度認知障礙發病的關系［J］.中國中醫藥信息雜志，2006，13(11):4-5.

［8］李彤，于月明.社區老人輕度認知功能障礙早期干預前瞻性研究［J］.長春中醫藥大學學報，2010，26(4):508-509.

［9］田金洲，朱愛華，鐘劍.金思維治療社區輕度認知損害老年患者記憶減退癥狀的1年隨訪［J］.中國中藥雜志，2003，28(10):987-991.

［10］徐世軍，趙宜軍，張文生.從中醫腦絡功能演變談輕度認知障礙的病機［J］.中醫雜志，2011，52(19):1627-1629.

［11］王健，林水淼.從“心”論治輕度認知障礙的思考［J］.上海中醫藥大學學報，2013，27(1):24-25.

［12］王金橋，王金玲.輕度認知障礙與肺及督脈的關系［J］.山東中醫藥大學學報，2012，36(1):29-30.

［13］Hernandez C M，Kayed R，Zheng H，et al.Loss of α7 nicotinic receptors enhances β-amyloid oligomer accumulation，exacerbating early-stage cognitive decline and septohippocampal pathology in a mouse model of Alzheimer's disease［J］.J Neurosci，2010，30(7):2442-2453.

［14］Chow S K，Yu D，Macdonald C L，et al.Amyloid β-peptide directly induces spontaneous Calcium transients，delayed intercellular Calcium waves and gliosis in rat cortical astrocytes［J］.ASN Neuro，2010，2(1):15-23.

［15］王建枝，田青.Tau蛋白過度磷酸化機制及其在阿爾茨海默病神經元變性中的作用［J］.生物化學與生物物理進展，2012，39(8):771-777.

［16］Gong C X，Liu F，Grundke-Iqbal I，et al.Dysregulation of protein phosphorylation/dephosphorylation in Alzheimer's disease:a therapeutic target［J］.J Biomed Biotechnol，2006(3):31825.

［17］Lee S，Hall G F，Shea T B.Potentiation of tau aggregation by cdk5 and GSK3β［J］.J Alzheimers Dis，2011，26(2):355-364.

［18］廖媛，官志忠.阿爾茨海默病發病機制中炎性反應的研究進展［J］.中國老年學雜志，2011，31(2):351-354.

［19］童志前，韓嬋帥，苗君葉，等.內源性甲醛異常蓄積與記憶衰退［J］.生物化學與生物物理進展，2011，38(6):575-579.

［20］周曉密，鄭杰，郭小溪.輕度認知功能障礙大鼠模型的制備及學習記憶能力的改變［J］.長春中醫藥大學學報，2009，25(1):18-19.

［21］徐書雯，張霞輝，高廣生，等.頸動脈彩色多普勒檢查分析血管因素與認知功能障礙的關聯［J］.實用醫學雜志，2011，27(24):4459-4462.

［22］尚芙蓉，李杰.輕度認知障礙與血脂的關系［J］.現代中西醫結合雜志，2011，20(24):3112-3114.

［23］陳偉平，徐書雯，黃越冬.輕度認知障礙和阿爾茨海默病患者血脂及甲狀腺激素水平的關系［J］.中國老年學雜志，2008，28(23):2328-2330.

［24］查顯友，周燕，王蓮娥.輕度認知障礙和阿爾茨海默病患者血脂及血液流變學指標的變化［J］.中國衛生檢驗雜志，2011，21(11):2712-2714.

［25］張會軍，白宏英，張建平，等.輕度認知功能障礙與血漿同型半胱氨酸水平的相關性研究［J］.中國實用神經疾病雜志，2009，12(23):8-10.

［26］任慶云，何麗，劉齋，等.輕度認知功能障礙患者后扣帶回的磁共振擴散張量成像研究［J］.臨床合理用藥雜志，2014，7(2):23-24.