肥胖對糖脂代謝和血壓水平影響的分析

李弘磊，周 玲，楊 濤，范紅旗

( 1.南京市浦口醫院內分泌科，南京 210031； 2.南京醫科大學公共衛生學院流行病與衛生統計學系，南京210029；3.南京醫科大學第一附屬醫院內分泌科，南京 210029)

據2002年中國居民營養與健康狀況調查顯示，我國成人超重率為22.8%，肥胖率為7.1%[1]；2008～2009年對北京、深圳等地的流行病學調查顯示，兩地人群的超重率分別為40.0%和28.8%，肥胖率分別為19.1%和9.3%[2]。隨著生活方式以及飲食結構的改變，超重和肥胖的發病率逐年上升，其已成為危害公眾健康的又一嚴重問題。現結合相關的代謝指標及血壓對肥胖患者進行分組研究，以探討其中關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 根據2000年亞太地區對肥胖體質量指數(body mass index，BMI)的診斷標準[3]，選取2009年4月至2012年3月在南京市大廠醫院體檢中心進行健康體檢的肥胖患者31例作為肥胖組(25 kg/m2≤BMI)，男18例、女13例，年齡36～78(58.2±12.1)歲；選取同期體檢的超重患者33例為超重組(BMI 23～25 kg/m2)， 男20例、女13例，年齡32～75(56.2±13.2)歲；另選取同期體檢的健康人37例為對照組(BMI 18.5～23 kg/m2)，男22例、女15例，年齡30～76(56.8±12.8)歲。各組研究對象的血壓、血糖、肝腎功能、心肺功能均無異常，無內分泌疾病史。各組研究對象在性別、年齡等方面比較均無統計學意義(P>0.05)， 具有可比性。所有研究對象對本研究均知情同意參加，并簽屬知情同意書。

1.2方法

1.2.1BMI值 測量研究對象的身高、體質量，并計算BMI值(BMI=體質量/身高2)。

1.2.2血壓 清晨、安靜狀態下測量肱動脈血壓2次，測量間隔時間為15 min，取其均值作為收縮壓(systolic blood pressure，SBP)和舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)值。

1.2.3代謝指標 所有研究對象近1周內正常飲食，情緒穩定，無過度體力活動，未服用藥物。空腹10～12 h后于晨6～8時用負壓干燥管采集肘靜脈血各2 mL，離心后用于空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、尿酸(uric acid，UA)等的檢測；儀器：奧林巴斯Au400全自動生化分析儀；試劑：日立7170/7600//7080專用試劑盒；方法：酶法；空腹胰島素(fasting insulin，FINS)測定采用羅氏COBA6000生化免疫分析儀，試劑為配套專用的胰島素試劑盒，采用化學發光法；胰島素抵抗(insulin resistance，IR)的測定采用穩態模型評估法，胰島素抵抗指數(insulin resistance index，HOMA-IR)=(FPG×FINS)/22.5，β細胞分泌功能指數(the function index of islet beta-cell，HOMA-β)=20×FINS/(FPG-3.5)。

2 結 果

三組研究對象的FPG、FINS、HOMA-IR、UA、TC、TG、HDL-C及SBP、DBP比較，差異有統計學意義(P<0.05)，HOMA-β比較差異無統計學意義(P>0.05)(表1)。肥胖組與超重組的FINS、HOMA-IR、TG、UA均顯著高于對照組(P<0.01)，HDL-C則顯著低于對照組(P<0.01)；肥胖組FPG、TC、SBP、DBP均顯著高于對照組(P<0.05)，超重組FPG、TC、SBP、DBP與對照組比較無統計學意義(P>0.05)；肥胖組FINS、HOMA-IR、TG、UA顯著高于超重組(P<0.05)，HDL-C則顯著低于超重組(P<0.01)，兩組FPG、TC、SBP、DBP比較無統計學意義(P>0.05)(表2)。

表1 三組研究對象血糖、血脂及血壓等指標的比較

組別例數FPG(mmol/L)FINS(mIU/L)HOMA-IRHOMA-βUA(mmol/L)肥胖組315.67±0.2713.31±3.871.21±0.404.81±1.62372.24±42.20超重組335.58±0.2412.06±4.041.10±0.384.75±1.60350.78±50.69對照組375.35±0.339.23±2.520.78±0.244.60±1.51326.30±53.35F3.5836.7148.663.029.22P<0.05<0.01<0.01>0.05<0.01組別TC(mmol/L)TG(mmol/L)HDL-C(mmol/L)SBP(mmHg)DBP(mmHg)肥胖組5.07±0.521.83±0.250.85±0.12134.34±4.5283.21±4.37超重組4.84±0.701.60±0.190.94±0.17131.27±5.8681.45±4.74對照組4.76±0.701.46±0.221.15±0.17126.66±8.5878.47±6.29F4.0518.3631.183.883.75P<0.05<0.01<0.01<0.05<0.05

FPG：空腹血糖；FINS：空腹胰島素；HOMA-IR：胰島素抵抗指數；HOMA-β：β細胞分泌功能指數；UA：尿酸；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；SBP：收縮壓；DBP：舒張壓;1 mmHg=0.133 kPa

表2 三組研究對象間兩兩比較的統計值

FPG：空腹血糖；FINS：空腹胰島素；HOMA-IR：胰島素抵抗指數； UA：尿酸；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；qa：超重組與對照組比較、qb：肥胖組與對照組比較、qc：肥胖組與超重組比較，*P<0.05

3 討 論

2005年國際糖尿病聯盟在制訂代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)的診斷標準時，把中心性肥胖列于首位，提示肥胖是MS的重要基礎。近年來有報道稱，肥胖患者中血脂代謝異常、糖代謝異常、高血壓及高尿素血癥的檢出率分別為76.0%、31.3%、43.8%和43.7%[4]。本研究中，隨著BMI的增加，FINS水平進行性升高，HOMA-IR同時升高，但HOMA-β尚無明顯變化，說明單純肥胖狀態時，IR增強，生理代償性出現高胰島素血癥，β細胞功能尚在正常的范圍內，一旦β細胞失代償將繼發性出現糖尿病及相關疾病，IR發揮著主導趨勢的作用。肥胖致IR的機制復雜[5-7]：①代謝紊亂、脂肪動員加速，非酯化脂肪酸(free fatty acids，FFA)生成過多，其不僅改變胰島素信號、抑制胰島素受體底物(insulin receptor substrate，IRS)酪氨酸殘基磷酸化，而且抑制葡萄糖-脂肪酸循環，形成脂毒性；②脂肪細胞分泌功能異常，尤其是白色脂肪功能紊亂，出現抵抗素表達亢進、瘦素抵抗、脂聯素分泌減少，視黃醇結合蛋白4功能障礙；③脂肪巨噬細胞活躍，激活核因子κB和c-Jun氨基端激酶-應激活化蛋白激酶，誘導慢性持續性低度炎性反應，在致炎因子過度釋放的過程中，腫瘤壞死因子α、白細胞介素6、白細胞介素1β產生損傷性作用。以上機制在胰島素級聯式表達通路的不同環節發揮著抑制性作用，并且相互滲透。綜合目前相關的基礎研究[5,8-9]，其共同途徑可能與FFA活化相關蛋白激酶使IRS-磷酸肌醇3-激酶-蛋白激酶B的代謝通路信號異常密切相關。

本研究顯示，肥胖致IR的同時伴有血脂代謝的異常，隨BMI的增加，TG顯著升高，HDL-C顯著下降。IR時，葡萄糖利用率下降，脂肪組織釋放大量FFA，過量的FFA進入肝臟合成富含TG的極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)，并釋放入血，同時脂蛋白脂肪酶活性受到抑制，VLDL分解減少，從而導致高三酰甘油血癥，由于TG對HDL-C的“緩沖”或“入侵”作用，使HDL-C水平下降。

在肥胖形成IR的過程中，由于血FFA生成過多，部分FFA再脂化過程中促使三磷酸腺苷的分解利用增強，因而尿酸生成增加[10]；另外，在IR形成后，代償性高胰島素血癥的出現使3-磷酸甘油醛脫氫酶活性下降，致糖酵解中間產物向5-磷酸核糖、磷酸核糖焦磷酸轉移，尿酸生成增加[11]；此外，高胰島素血癥對腎素-血管緊張素系統的反射性興奮，一定程度上也降低了尿酸的清除率。

肥胖組的SBP和DBP顯著高于對照組。肥胖致高血壓的機制通常認為與代償性高胰島素血癥有關，其通過加強交感、RAS的張力，減弱小動脈血管平滑肌內Na+，K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶的活性而使血管收縮性增強，舒張性減弱。另外，FFA可能發揮著一定的作用[5,12-14]：①通過下調靶細胞膜胰島素受體(insulin receptor，INSR)的數量和親和力、干擾INSR酶聯系統的信號轉導、抑制葡萄糖轉運蛋白4的易位、影響糖脂代謝基因的表達等誘導IR的產生，并致高胰島素血癥的形成；②通過損傷線粒體功能，促進氧化應激反應，激活蛋白激酶C，從而上調一氧化氮合酶的表達，抑制內皮依賴性血管舒張功能；③糖脂代謝異常激活內質網應激，啟動內皮細胞、平滑肌細胞及巨噬細胞的凋亡程序，促進動脈粥樣硬化及斑塊的形成；④脂質代謝紊亂、異位脂質沉積、沉積低密度脂蛋白氧化修飾過度、致氧化低密度脂蛋白生成過多等加劇了動脈粥樣硬化，并刺激基底膜增生，血管彈性下降。

肥胖是MS起源的經典途徑之一，并廣泛認為IR是MS的核心。但本研究認為，肥胖致IR的病理生理機制在促進IR形成的同時，也促發了MS其他組分(如血糖、血脂及血壓)的同步發展，尤其FFA可能在此過程中扮演了重要的角色，另一方面，IR形成后進一步推動了MS的成熟。可以認為IR是MS過程中的里程碑，而非僅是MS的核心。

[1] 董忠,李剛,謝瑾,等.北京市成年人主要慢性病流行特征分析[J].中國公共衛生,2010,26(3):357-358.

[2] 雷林,周海濱,熊靜帆,等.深圳市成年居民超重與肥胖流行病學特征的調查[J].公共衛生與預防醫學,2011,22(1):35-37.

[3] 劉新民,齊今吾,楊曉鳳,等.內分泌疾病鑒別診斷與治療學[M].北京:人民軍醫出版社,2009:326-341.

[4] 何凌,王燕,梁偉,等.肥胖伴高膽固醇血癥患者胰島素抵抗代謝指標的變化[J].解剖學研究,2010,32(3):193-195.

[5] 竇梅,馬愛國.胰島素抵抗主要原因及機制的研究進展[J].國外醫學衛生學分冊,2009,36(3):174-178.

[6] Vlachopoulos C,Rokkas K,Ioakeimidis N,etal.Inflammation,metabolic syndrome,erectile dysfunction,and coronary artery disease:common links[J].Eur Urol,2007,52(6):1590-1600.

[7] 趙維剛,朱惠娟.肥胖致胰島素抵抗和高血糖的機制、治療及評測[J].中國醫學科學院學報,2010,32(1):7-12.

[8] 遲家敏,汪耀,周迎生,等.實用糖尿病學[M].3版.北京:人民衛生出版社,2010:20-28.

[9] Tilg H,Moschen AR.Inflammatory mechanisms in the regulation of insulin resistance[J].Mol Med,2008,14(3/4):222-231.

[10] Gil-Campos M,Aguilera CM, Caete R,etal.Uric acid is associated with features of insulin resistance syndrome in obese children at prepubertal stage[J].Nutr Hosp,2009,24(5):607-613.

[11] 高麗娟,傅曉英.高尿酸血癥與代謝綜合征及其各組分關系的研究進展[J].新醫學,2011,42(4):276-278.

[12] Sarzani R,Salvi F,Dessì-Fulgheri P,etal.Renin-angiotensin systern,natriuretic peptides,obesity,metabolic syndrome,and hypertension:an integrated view in humans[J].J Hypertens,2008,26(5):831-843.

[13] Kashyap SR,Defronzo RA.The insulin resistance syndrome:physiological considerations[J].Diab Vasc Dis Res,2007,4(1):13-19.

[14] 胡曉莉.氧化應激與糖尿病神經病變相關性研究[J].中華實用診斷與治療雜志，2011,25(4):318-320.