糖尿病腎病合并高血壓降壓藥物的合理選用

韓榮旗，宋 暢，李煥文，王玉慧(綜述)，李紅月(審校)

(北京軍區(qū)北戴河療養(yǎng)院藥劑科，河北 秦皇島 066000)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病中晚期并發(fā)癥之一，是糖尿病晚期重要的微血管病變。臨床特征為蛋白尿、漸進(jìn)性腎功能損害、高血壓及水腫、晚期易出現(xiàn)嚴(yán)重的腎衰竭，是糖尿病患者的主要死亡病因。DN患者中，80%伴有血壓升高[1]，而高血壓對(duì)DN發(fā)展有重要影響，英國(guó)前瞻性糖尿病研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于糖尿病合并高血壓患者，嚴(yán)格控制血壓可使任何糖尿病相關(guān)終點(diǎn)事件的發(fā)生率下降37%，心肌梗死病變下降44%；而強(qiáng)化血糖控制僅使任何糖尿病相關(guān)終點(diǎn)事件下降12%，微血管病變下降25%，心肌梗死下降16%[2]。因此，合理選擇降壓藥物并有效控制血壓，對(duì)于延緩和預(yù)防DN、防治心腦血管病發(fā)生和發(fā)展有重大意義。

1 DN的發(fā)病機(jī)制和病理生理

DN發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及多因素和多環(huán)節(jié)；其中遺傳因素、糖代謝異常、腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變、炎性反應(yīng)和細(xì)胞因子的產(chǎn)生是導(dǎo)致DN發(fā)生的主要機(jī)制[3]；腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的過(guò)度激活、環(huán)境和后天因素(如肥胖、高血壓、高脂血癥、吸煙、性別等)對(duì)DN的發(fā)生和發(fā)展有重要影響。DN的病理改變是漸進(jìn)性的，Ⅰ期：表現(xiàn)為腎臟肥大，腎小球血流量增加，腎小球高濾過(guò)，組織學(xué)無(wú)變化；Ⅱ期：腎小球基膜增厚，系膜區(qū)基質(zhì)增多，尿蛋白排泄率正常或間歇增高(如運(yùn)動(dòng)后)；Ⅲ期：微量白蛋白尿期，又稱亞臨床期，尿蛋白排泄率在20～200 μg/min或每24小時(shí)30～300 mg，腎小球?yàn)V過(guò)率正常或略有下降，血壓正常或略有升高，此期是DN最早期的主要線索，也是診斷早期DN的重要指標(biāo)；Ⅳ期：臨床DN期，24 h尿蛋白超過(guò)0.5 g，或尿蛋白排泄率超過(guò)200 μg/min或每24小時(shí)300 mg；Ⅴ期為腎衰竭期，此期尿蛋白因腎小球硬化而減少[4]。DN可使腎小球發(fā)生病變，使血壓升高，而高血壓又加重腎功能損害，最終導(dǎo)致腎衰竭。糖尿病合并高血壓的患者，不僅心腦血管意外的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，更易發(fā)生心肌梗死、腦血管意外及末梢大血管病，并加速視網(wǎng)膜病變以及腎臟病變的發(fā)展。高血壓對(duì)腎臟的損害程度強(qiáng)于血糖等其他因素。

2 DN血壓的目標(biāo)水平

20世紀(jì)80年代末到90年代初，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院主持的MDRD(modification of diet in renal dissease)臨床研究[5]、2009年加拿大高血壓教育計(jì)劃[6]、2010《中國(guó)高血壓防治指南》[7]一致推薦糖尿病和非糖尿病慢性腎臟疾病的患者在能夠耐受的情況下，目標(biāo)血壓(收縮壓/舒張壓)應(yīng)<130/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；對(duì)尿蛋白>1 g/d的早期慢性腎臟疾病目標(biāo)血壓應(yīng)<125/75 mm Hg；對(duì)腎臟透析患者、老年或伴有嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的糖尿病患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血鉀和肌酐水平，降壓目標(biāo)可放寬至<140/90 mm Hg。

3 DN降壓藥物的選擇

3.1腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻滯劑 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻滯劑是目前臨床治療DN高血壓的基石，也是目前依據(jù)最多具有較強(qiáng)的降壓效果、較好的腎臟和心血管保護(hù)作用的藥物[7-8]；2007年歐洲高血壓學(xué)會(huì)(高血壓診斷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn))指南中指出，若無(wú)禁忌證應(yīng)推薦所有伴有高血壓的糖尿病患者應(yīng)用RAAS；2010《中國(guó)高血壓防治指南》要點(diǎn)指出[7]：“血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(anqiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin receptor blockers,ARB)既有降壓、又有降低蛋白尿的作用，且能改善糖、脂質(zhì)代謝。因此，對(duì)于DN患者、高血壓伴慢性腎臟疾病患者、尤其有蛋白尿患者，應(yīng)作為首選”。RAAS包括ACEI、ARB兩類藥物，兩類藥物都通過(guò)阻斷RAAS來(lái)降低血壓、減少尿蛋白、改善胰島素抵抗、保護(hù)腎臟功能并防止病發(fā)癥的發(fā)生。

3.1.1ACEI 通過(guò)抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，使血管緊張素Ⅱ生成降低而發(fā)揮降壓作用，ACEI適用于DN任何階段，對(duì)于無(wú)高血壓的DN患者，使用適量ACEI，也可起到防止血壓升高、保護(hù)腎臟功能的作用；對(duì)于DN伴高血壓患者，當(dāng)血壓≥140/90 mm Hg時(shí)，應(yīng)在非藥物治療的基礎(chǔ)上立即開(kāi)始藥物治療；對(duì)于DN伴微量白蛋白尿的患者，也應(yīng)該直接使用藥物治療，首選ACEI/ARB；在降低尿蛋白治療上，可視情況逐漸加量，確保降壓效果[7]。ACEI的作用比ARB溫和、廣泛，適應(yīng)于輕、中度的DN患者，特別是老年DN患者及慢性充血性心力衰竭合并DN的高血壓患者；該藥物使用時(shí)宜從小劑量開(kāi)始，控制不滿意時(shí)再加大劑量。ACEI可保護(hù)心血管系統(tǒng)，逆轉(zhuǎn)血管壁、心臟的不良重構(gòu)，恢復(fù)其結(jié)構(gòu)功能，并有改善胰島素抵抗和糖、脂質(zhì)代謝的作用[9]。該類藥物首過(guò)效應(yīng)明顯，宜飯前服用；ACEI中絕大多數(shù)藥物通過(guò)腎臟排出體外，所以DN患者使用時(shí)應(yīng)減少藥物劑量，并盡量選用長(zhǎng)效制劑，以確保血壓的持久和穩(wěn)定，如培哚普利、依那普利、貝那普利、福辛普利等；福辛普利、貝那普利是經(jīng)腎臟和膽管雙通道排泄的藥物，腎功能不全時(shí)膽管排泄增強(qiáng)，是DN患者優(yōu)先考慮的藥物。

3.1.2ARB ARB通過(guò)對(duì)血管緊張素Ⅱ受體的拮抗而發(fā)揮降壓療效。與ACEI相比阻斷作用更專一、更完全，適合于中、重度腎功能不全以及對(duì)服用ACEI后效果不佳或不能耐受其咳嗽、血管神經(jīng)性水腫的患者。常用的藥物有氯沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦等，有報(bào)道氯沙坦在治療各種腎臟病時(shí)，對(duì)不同階段的腎功能不全患者都有很好的保護(hù)作用，其降壓療效與ACEI、鈣拮抗劑相似，但在降低蛋白尿和血尿酸上顯著優(yōu)于其他降壓藥物[10]。

3.1.3RAAS 阻滯劑使用時(shí)注意：①早期應(yīng)用，一旦發(fā)現(xiàn)DN，即可使用RAAS；②足量使用，從小劑量開(kāi)始逐漸加量，每4～6周調(diào)整用量1次，除非發(fā)生不良反應(yīng)或患者不能耐受，否則應(yīng)使用最大劑量；③長(zhǎng)期使用；④禁用于孕婦、血容量減少、雙側(cè)動(dòng)脈狹窄、高鉀血癥患者，對(duì)血肌酐>265.2 μmol/L的患者慎用，嚴(yán)重腎衰竭、腎小球?yàn)V過(guò)率進(jìn)行性下降患者避免應(yīng)用。

3.2利尿劑 RAAS過(guò)度激活是導(dǎo)致DN的重要原因，而醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯、依普利酮有抑制RAAS過(guò)度激活的作用，大量研究證實(shí)，醛固酮拮抗劑(螺內(nèi)酯和依普利酮)無(wú)論是單用還是與ACEI或ARB聯(lián)用，對(duì)DN都表現(xiàn)出很好的腎臟保護(hù)作用，較顯著降低尿蛋白作用[1，11]；曹丹等[11]研究發(fā)現(xiàn)，接受螺內(nèi)酯治療后尿蛋白顯著下降，但糖尿病患者尿蛋白降低程度大于非糖尿病患者。梁國(guó)瑞等[12]的研究結(jié)果與此相仿，在貝那普利常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加入小劑量的螺內(nèi)酯，可使醛固酮逃逸得到顯著抑制，使患者的尿蛋白降低，保護(hù)腎臟。

噻嗪類利尿劑是目前臨床使用最多的利尿降壓藥，包括氫氯噻嗪、氯噻酮、吲噠帕胺和美托拉宗等；噻嗪類利尿劑對(duì)糖尿病和肥胖患者有較強(qiáng)的降壓效應(yīng)[13]，小劑量的噻嗪利尿劑可以降低或減弱DN總病死率或心血管事件發(fā)生率，對(duì)糖代謝無(wú)影響或雖有影響，但不會(huì)引起心腦血管事件發(fā)生率的增加[14-15]，故臨床在使用噻嗪類利尿劑宜采用小劑量，如：氫氯噻嗪12.5～25 mg/d，以避免對(duì)血糖、血脂的不利影響。噻嗪類利尿劑絕對(duì)禁忌證是痛風(fēng)，有痛風(fēng)史的高尿酸血癥患者禁用。2004年美國(guó)《慢性腎臟病及透析的臨床實(shí)踐指南》推薦[1-12]，對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)率>30 mL/(min·1.73 m2)(1～3期CKD)給予噻嗪類利尿劑每日1次；腎小球?yàn)V過(guò)率<30 mL(4～5期CKD)給予襻利尿劑每日1～2次,容量負(fù)荷過(guò)重和水腫者給予襻利尿劑每日1～2次聯(lián)合噻嗪類利尿劑。

利尿劑大多與其他藥物聯(lián)合使用，多數(shù)利尿藥使用中會(huì)出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂，髓襻利尿藥和保鉀利尿藥長(zhǎng)期使用能引發(fā)尿酸鹽潴留，使血尿酸增加，血鉀增多，加重腎臟損害，故利尿藥使用時(shí)應(yīng)慎重，需從小劑量開(kāi)始，效果不佳時(shí)再逐漸增加劑量，并密切注意電解質(zhì)及尿酸的變化，防治腎功能惡化。

3.4β受體阻滯劑 β受體阻滯劑對(duì)糖、脂代謝有一定的影響，其影響程度取決于對(duì)β2受體阻滯的程度和藥物使用的劑量，對(duì)β2受體阻滯程度越強(qiáng)，對(duì)糖、脂代謝影響愈大，反之愈小；藥物使用劑量愈大，對(duì)糖、脂代謝影響也愈大，反之愈小。非選擇性β受體阻滯劑，如普奈洛爾、索他洛爾等，由于對(duì)β1、β2受體均有不同程度的阻滯作用，使用中易出現(xiàn)糖、脂代謝異常，增加DN患者使用的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)避免使用。選擇性的β受體阻滯劑主要有高β1受體選擇性的β受體阻滯劑(比索洛爾)，低β1受體選擇性的β受體阻滯劑(阿替洛爾和美托洛爾)；選擇性的β受體阻滯劑特別是高β1選擇性的β受體阻滯劑(比索洛爾)可以有效降壓，保護(hù)靶器官，減少心血管事件發(fā)生，對(duì)糖、脂代謝的影響非常小[18-19]，該藥較少引起支氣管收縮、對(duì)性功能無(wú)影響。可以較安全、有效地應(yīng)用于DN合并高血壓患者；特別適用于年輕、心率快、伴冠心病或心絞痛且無(wú)充血性的DN高血壓患者。β受體阻滯劑一般不單獨(dú)用，常作為使用ACEI或ARB、CCB后血壓仍不能達(dá)標(biāo)時(shí)聯(lián)合用藥。對(duì)患有哮喘、心動(dòng)過(guò)緩、傳導(dǎo)阻滯、低血壓、反復(fù)低血糖發(fā)作的患者慎用；用藥期間需監(jiān)測(cè)心率、血壓、血脂和血糖，及時(shí)調(diào)整劑量或換藥。

3.5α受體阻滯劑 α1受體阻滯劑能安全有效降低血壓，對(duì)脂質(zhì)代謝產(chǎn)生有益影響，并能降低胰島素抵抗、改善組織對(duì)胰島素敏感程度；α1受體阻滯劑包括哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪等。該類藥物使用中具有不增加心率、不影響腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)的優(yōu)點(diǎn)；適用于年齡較輕、無(wú)心血管危險(xiǎn)因素的DN患者，特別適用于有前列腺肥大且血壓控制不佳的患者。對(duì)于55歲以上的老年患者，不宜作起始治療的首選藥物[20]，而對(duì)于難治性DN高血壓患者，當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)藥物聯(lián)合治療仍不能達(dá)標(biāo)時(shí)，可以加用本藥以獲得滿意降壓療效。“首過(guò)效應(yīng)”是α1受體阻滯劑主要不良反應(yīng)，對(duì)初次服用或加量患者要特別注意。避免因體位性低壓產(chǎn)生危險(xiǎn)或意外。

4 聯(lián)合用藥

2004年美國(guó)《慢性腎臟病及透析的臨床實(shí)踐指南》推薦，對(duì)于DN患者，不管血壓>130/80 mm Hg或<130/80 mm Hg，均優(yōu)選ACEI/ARB(A)，為了減少心血管事件的發(fā)生或使血壓達(dá)標(biāo)，增加藥物首選利尿劑，其次為β受體阻滯劑和CCB(A)。向倩[21]提出，對(duì)于DN患者，當(dāng)ACEI/ARB不能將血壓下降達(dá)標(biāo)時(shí)，則加CCB，劑量可加至中等。仍不能達(dá)標(biāo)，參考心率選擇下一配伍藥物，心率較快(>70次/min)宜加用β受體阻滯劑；心率偏慢(<70次/min)則應(yīng)將非雙氫CCB改用雙氫CCB，仍不達(dá)標(biāo)，可考慮血管擴(kuò)張劑和咪唑啉受體激動(dòng)劑。中國(guó)高血壓防治指南2010版指出：“對(duì)于DN患者血壓達(dá)標(biāo)通常需要2個(gè)或2個(gè)以上的藥物聯(lián)合治療，聯(lián)合治療方案中應(yīng)當(dāng)，包括ACEI或ARB[7]”。

除了以ACEI/ARB為基礎(chǔ)聯(lián)合外，其他聯(lián)合報(bào)道有：①ACEI與ARB：聯(lián)合對(duì)心血管保護(hù)作用的益處是否優(yōu)于單一用藥，臨床一直有顧慮，越來(lái)越多的研究指出合用比單用能更好降壓、減少尿蛋白，增加心、腦、腎保護(hù)作用[21-22]。②ACEI/ARB與醛固酮阻滯劑(螺內(nèi)酯或依普利酮):聯(lián)用可增加療效，增加腎功能保護(hù)作用，避免出現(xiàn)尿蛋白降低中的反跳[20，23]。但對(duì)所致死性高血鉀應(yīng)予警惕。③β受體阻滯劑與利尿劑(如噻嗪類):可使不良反應(yīng)增多，新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增高，不推薦聯(lián)用[24]。④噻嗪類與CCB：對(duì)鈣離子排泄的作用重疊，對(duì)RASS的激活增強(qiáng)，聯(lián)合僅適用于低腎素型高血壓或容量低腎素型高血壓，對(duì)DN高血壓患者應(yīng)慎用。⑤噻嗪類與保鉀利尿劑：主要終點(diǎn)事件發(fā)生率同于CCB與保鉀利尿藥組，但二級(jí)終點(diǎn)事件發(fā)生率(全因死亡、血管性死亡、與非血管性死亡)顯著高于鈣離子拮抗劑與保鉀利尿組[14]。提示聯(lián)合不適于DN并高血壓治療[16]。⑥ACEI/ARB+噻嗪類+醛固酮阻滯劑：噻嗪類利尿劑可激活RASS系統(tǒng)，而ACEI/ARB和醛固酮阻滯劑對(duì)RASS系統(tǒng)有阻滯作用，聯(lián)用可增加療效，降低不良反應(yīng)[21]。⑦ACEI/ARB+長(zhǎng)效CCB+氫氯噻嗪：血壓達(dá)標(biāo)率遠(yuǎn)高于任何兩藥聯(lián)合，治療作用上相同或至少相加，不良反應(yīng)相互抵消或至少不重疊。

5 小 結(jié)

DN常并發(fā)高血壓，嚴(yán)格控制血壓能延緩DN進(jìn)程并減少心腦血管，ACEI或ARB是治療DN患者合并高血壓的基石，尤其在減少尿蛋白，保護(hù)腎臟方面已被眾多國(guó)際指南推薦；ACEI或ARB也是聯(lián)合治療DN合并高血壓降壓藥物的基礎(chǔ)，常采用的聯(lián)合用藥首選ACEI或ARB與利尿劑、其次為ACEI或ARB與鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑或α1受體阻滯劑；對(duì)其他降壓藥物的聯(lián)合，臨床應(yīng)予高度警惕，以避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

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