1,5-脫水葡萄糖醇對糖尿病診斷價值的Meta分析

李麗英，唐曉初※，李 蘭

(1.四川省資陽市第一人民醫院內分泌科,四川 資陽 641300； 2.四川省德陽市第二人民醫院內分泌科,四川 德陽 618000)

糖尿病是影響人類健康的重大公共衛生難題，由糖尿病導致的血管病變、神經病變等多種并發癥嚴重影響患者的生活質量和臨床預后，因此早期明確糖尿病的診斷具有非常重要的臨床意義[1]。1,5-脫水葡萄糖醇(1,5-anhydroglucitol,1,5-AG)是由吡喃糖環狀結構第一位碳脫氧所形成的多元醇。研究發現，血液中存在1,5-AG,其血清水平在糖尿病患者中顯著降低，并且其降低水平與糖尿病嚴重程度密切相關[2]。近年來研究發現，1,5-AG可用于糖尿病的早期篩查與診斷，并且不受進餐、性別、年齡、藥物等因素的影響[3]。目前已有不少研究探索了1,5-AG對糖尿病的診斷價值，但是得出的結論不盡一致，本研究擬從循證醫學的角度系統評估1,5-AG對糖尿病的診斷價值。

1 資料與方法

1.1檢索方法 文獻檢索的英文數據庫包括Pubmed、Embase，中文數據庫包括CNKI、萬方、維普，主要檢索詞為1,5-脫水葡萄糖醇、1,5-脫水山梨醇、糖尿病、1,5-anhydroglucitol、1,5-AG、diabetes mellitus。檢索采取自由詞與主題詞結合，經多次預檢索后確定最終檢索策略。本研究檢索未設置檢索起始時間，檢索截止時間為2013年3月。另外，還從綜述文獻或已有文獻后的參考文獻中進一步查找相關文獻。

1.2文獻的納入、排除標準 納入標準：以人為研究對象、探索1,5-AG對糖尿病診斷價值的診斷性臨床研究；可獲得靈敏度、特異度等指標；各組納入人群均需大于10例，中文或英文文獻。排除標準：動物實驗，中英文以外文獻和無法提取數據的文獻。

1.3數據提取 兩名系統評價員獨立對最終納入的文獻進行數據提取并交叉核對，如遇分歧，以共同討論的方式解決。提取的信息包括：作者姓名、發表時間、發表國家、患者數量、靈敏度、特異度等臨床背景資料；并直接獲取或計算四格表數據。對于重復發表的文獻，以共同討論的方式選擇信息最完整的文獻。

1.4質量評價 利用診斷性試驗準確性質量評價工具(quality assessment of diagnostic accuracy studies,QUADAS)評價文獻質量，分別對14 個條目按“是”“否”“不清楚”3 個判斷標準進行評價[4]。由兩名系統評價員獨立進行文獻評價，有異議時協商討論解決。

1.5統計學方法 應用Meta-Disc 1.4 軟件進行Meta分析，采用χ2檢驗或Cochrane-Q檢驗對診斷優勢比進行異質性分析，根據異質性檢驗結果選擇合適的計算模型，計算納入研究的合并靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比以及診斷優勢比等指標，進而繪制綜合受試者工作特征(summary receiver operating characteristic,SROC)曲線，計算SROC曲線下面積(area under the curve,AUC)以評估試驗的總診斷精度。

2 結 果

2.1納入文獻臨床特征 按照設定的納入標準，最終有11篇文獻共計3487例研究對象納入Meta分析[5-15],其中包括1320例糖尿病患者，2167例對照者。文獻被排除的原因：無法提取靈敏度等數據、無對照組等。納入文獻發表于1991～2013年，其中2篇英文文獻、9篇中文文獻。所有納入研究均參照當時的糖尿病指南，明確指出了糖尿病的診斷標準。所納入研究均提供或間接計算出診斷靈敏度和特異度，基本能詳細描述患者的臨床特征、檢測方法等信息，所有納入研究的作者信息、發表時間、發表國家、臨床資料等信息(表1)。

表1 納入研究的基本資料

GK-PROD:葡糖糖激酶-吡喃糖氧化酶耦聯-兩點法; NA：Not available; TP:真陽性; FP:假陽性; FN:假陰性; TN:真陰性; QUADAS 診斷性研究質量評價工具

2.2質量評價 根據QUADAS評分標準，納入文獻的整體研究質量尚可，有9篇文獻QUADAS評分≥9分，提示本次Meta分析納入研究的質量尚可，得出的結論的相對可靠。

2.3異質性檢驗 在診斷試驗中首先應考慮閾值效應所致的異質性。對閾值效應導致的異質性檢驗，計算靈敏度對數與(1-特異度)對數的Spearman 相關系數=-0.4，P=0.223，提示不存在閾值效應。診斷優勢比的χ2=22.01,P=0.02，I2=54.6%，表明各個研究存在明顯的異質性。故本次Meta分析選擇隨機效應模型合并數據。

2.4Meta分析 將納入的11項研究的診斷四格表數據進行合并，根據上述計算的異質性檢驗結果，選用隨機效應模型合并數據，1,5-AG診斷糖尿病的合并靈敏度為0.87 (95%CI0.85～0.88)(圖1)，合并特異度為0.89(95%CI0.88～0.90)(圖2)，合并陽性似然比為10.53(95%CI6.99～15.87)，合并陰性似然比為0.14(95%CI0.11～0.18)，合并診斷優勢比為80.62(95%CI51.30～126.71)。AUC=0.96，Q=0.90(圖3)。

圖1 匯總靈敏度森林圖

圖2 匯總特異度森林圖

圖3 綜合受試者工作曲線

3 討 論

糖尿病的診斷目前仍存在較多的臨床挑戰，傳統的口服葡萄糖耐量試驗由于操作相對復雜、患者依從性欠佳、外界干擾因素較多，在臨床上大規模篩查糖尿病方面存在一定的不足，尤其在識別早期糖尿病方面難以令人滿意。尋找操作簡單、可靠、準確的糖尿病指標仍是目前的研究熱點[1]。1,5-AG在糖尿病血液中的水平明顯下降，表達穩定并且不受檢測條件影響，近年來的研究證實1,5-AG可作為診斷和監測糖尿病的可靠指標[2-3]。本次Meta分析顯示,1,5-AG診斷糖尿病的合并靈敏度為0.87，特異度為 0.89，SROC曲線下面積為0.96,提示1,5-AG對糖尿病具有較高的診斷價值，為臨床系統評價1,5-AG對糖尿病的診斷價值提供了基于循證醫學的證據。

診斷性Meta分析中繪制的SROC曲線是對納入診斷性研究的總體概括，AUC越大表明該診斷性研究的診斷價值越高。從SROC曲線左上角到右下角做一對角線，其與SROC曲線的交點即Q值，是反映實驗總體效能的測量指標。本次Meta分析顯示Q值為0.90，提示1,5-AG診斷糖尿病的最大聯合靈敏度和特異度為0.90，AUC為0.96，提示1,5-AG診斷糖尿病的準確度較高。診斷優勢比為反映診斷性實驗精度的可靠指標，指患病組檢測結果陽性率與非患病組結果陽性率的比值[16]，本次Meta分析顯示1,5-AG診斷糖尿病的診斷優勢比為10.76，表明1,5-AG對于診斷糖尿病具有較高的臨床價值。陽性似然比、陰性似然比也是診斷效率的測量指標，其中陽性似然比為10.53，提示糖尿病患者1,5-AG檢查的陽性率大概為非糖尿病患者的11倍；陰性似然比為0.14，提示即使是1,5-AG檢測陰性的患者仍有14%的可能性是糖尿病患者，還沒有低到排除糖尿病診斷的程度。臨床上還需要充分考慮患者的臨床癥狀和其他實驗室檢測結果來綜合考慮患者的診斷。

臨床應用1,5-AG診斷糖尿病具有如下臨床優勢:首先，1,5-AG在糖尿病患者血液中的表達相對穩定，與患者的年齡、性別、病程無關，并且與患者的飲食狀態幾乎無關，能快速反應血糖的變化，可作為診斷糖尿病尤其是早期識別糖尿病的可靠指標。其次，1,5-AG還可用于糖尿病亞型的診斷，研究發現檢測1,5-AG能有效地甄別葡萄糖激酶突變所致的青少年發育期糖尿病亞型的糖尿病患者，進而為患者提供個體化的治療[17]。并且，1,5-AG還能反映短時間段內的血糖控制情況，研究發現，1,5-AG較糖化血紅蛋白更能準確而迅速地反映糖尿病患者3～7 d內的血糖控制情況，尤其是餐后血糖的波動，對于監測輕度糖尿病患者的血糖波動具有較大的優越性[17]。因此，積極開展1,5-AG檢測有助于早期診斷糖尿病患者，區分其亞型并且有助于監測其血糖控制情況，對于糖尿病患者的診斷和治療具有重要的臨床意義。

在解釋應用本次Meta分析的結果時應注意以下幾點：首先，雖然進行了全面的文獻檢索，但是只有11項研究納入Meta分析，整體的臨床樣本量仍然偏小，因此對研究結果可能造成一定的影響。同時由于陽性發現的文獻更容易發表的緣故，不能排除潛在的發表偏倚。此外，由于語言限制，只納入了中英文文獻，可能會造成語種偏倚，不排除加入其他語種文獻后Meta分析結果發生改變的可能。今后還需要開展更大規模、設計嚴謹的臨床研究全面評估1,5-AG對糖尿病的診斷價值。

綜上所述，檢查1,5-AG對糖尿病具有較高的診斷價值，可作為診斷糖尿病、監測糖尿病患者血糖控制情況的可靠指標。

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