心臟手術后急性腎損傷相關生物學標志物的最新研究進展

譚向來(綜述),周 竹(審校)

(昆明醫科大學第一附屬醫院腎臟內科,昆明 650032)

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是心臟手術后常見而嚴重的并發癥，其發生與患者短期病死率升高密切相關，與患者的長期生存率也密切相關。但手術后發生AKI的具體機制還需進一步研究，可能與血流動力性不穩定、缺血/再灌注損傷、炎性介質、補體變化、腎血管栓塞及部分藥物腎毒性有關，從而導致AKI。Brown等[1]研究發現，心臟手術后AKI患者達39%。所以及早發現手術后AKI患者就能做到早期治療，對患者的預后有極大的意義。

1 AKI的定義、診斷、分級

近十年來隨著大量臨床試驗及分子生物學的深入研究，國際腎臟病和急救醫學界趨向將急性腎衰竭改為AKI[2]。2004年急性透析質量建議第二次共識會議提出了根據危害性及病變程度的急性腎衰竭分層診斷(RIFLE)標準(表1)，但共識會明確指出這一分層定義僅僅適合于急性腎小管壞死而不適用于腎小球疾病引起的急性腎衰竭，遂2005年9月，由國際腎臟病學會、美國腎臟病學會、美國腎臟病基金會及急診醫學專業來自全球多個國家的專家們共同組成了AKI的專家組，討論了有關AKI的定義及分級[3]，AKI的定義為：48 h內血肌酐(serum creatinine,Scr)上升≥0.03 mg/L(26.5 mmol/L)，或較原先水平增高50%；和(或)尿量減少至<0.5 mL /(kg·h)×6 h(排除梗阻性腎病或脫水狀態)；AKI的分級見表2。

2 AKI的早期生物學標志物

2.1血清胱抑素C 血清胱抑素C是γ球蛋白分解后的一種新型尿蛋白片段，腎小球自由濾過，幾乎完全被近端腎小管重吸收，并且不為腎小管分泌，且不受年齡、性別、種族等影響。Uzun等[4]用99Tcm-二乙基三胺五乙酸清除率作為腎小球濾過功能的“標準”，胱抑素C診斷腎功能異常的靈敏度為82.8%，而Scr僅為68.2%，所以目前在臨床上已廣泛使用于預測AKI。但最近有研究表明[5]，胱抑素C受尿蛋白影響，考慮是白蛋白的重吸收會競爭性抑制胱抑素C在近曲小管的重吸收。Koyner等[6]也報道，在進行心臟旁路移植術的患者中，術后胱抑素C水平顯著增高，但對預測AKI無意義。

有研究顯示，血胱抑素C及尿胱抑素C對AKI的預測都有研究意義，Koyner等[6]對心臟手術后發展成AKI的34例患者研究發現，手術后6 h的尿胱抑素C及尿中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(neutrophil gelatinase associated lipocalin，NGAL)較手術后沒有發展成AKI患者的尿胱抑素C及尿NGAL有所增高，相反，血中胱抑素C及NGAL無明顯改變。胱抑素C雖然因為易檢測，已廣泛用于臨床中，但其對AKI的預測作用仍需要進一步研究。

表1 急性腎衰竭分層診斷RIFLE標準

Scr：血肌酐;GFR：腎小球濾過率;“↓”代表下降；“↑”代表上升

表2 AKI的分級

AKI: 急性腎損傷; Scr：血肌酐; “↑”代表上升

2.2NGAL NGAL是一種損傷誘導的鐵轉運蛋白，發現于中性粒細胞內，在正常人及動物腎臟幾乎沒有表達。而在缺血和腎毒性藥物引起的AKI中，NGAL在早期即可大量表達，主要表達在近端腎小管，血液和尿液均可檢測到，隨著腎臟損傷的恢復，NGAL的水平能很快下降。Gaspari等[7]在用順鉑誘導的AKI小鼠中發現，在診斷AKI的前4.5 d就能發現尿NGAL的升高，用藥2 d后尿NGAL值就可以獨立預測AKI的發生，且能提前15 d預測腎功能的恢復。Haase等[8]研究也發現血清及尿NGAL均能預測腎功能的預后。NGAL是早期診斷AKI的最有前途的標志物之一。Bonomini等[9]在ICU住院患者中，發現Scr在5 d內翻倍，血NGAL將是原來的10倍和100倍，更為重要的是，在近50%的腎活檢患者中，發現腎小管上皮細胞有NGAL的聚集。

在一項包括879例患者的回顧性研究中[10]，分析了血NGAL值對成人冠狀動脈旁路移植術后AKI發生的預測能力，得出術后早期血NGAL值增加與成人術后AKI的發生相關，但較低的預測值限制了其對心臟術后腎損傷的診斷能力。Mishra等[11]研究發現，心臟手術后發生AKI的患者在術后2 h即可檢測到血、尿NGAL的顯著升高，而Scr 2～3 d才發生改變，這種升高與腎小管損傷程度及后期腎小球濾過率下降及腎衰竭的發生密切相關。

NGAL作為AKI的預測指標，具有早期、快速、特異性、敏感性高的特點，較少受其他因素影響，但目前缺少早期診斷AKI的統一標準，故還需大量的臨床試驗及循證醫學的證據來解決這一問題，使NGAL作為診斷AKI的標準成為可能。

2.3腎損傷因子1 腎損傷因子1(kidney injury molecule-1,KIM-1)是一種跨膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白超家族細胞表面蛋白的一員，腎小球和腎小管間質細胞中無KIM-1表達，在正常近端小段中很少表達，而腎損傷時在近曲小管上皮細胞中高度表達。尿KIM-1與腎小管上皮細胞的早期損傷修復相關，反應早期和正在進行中的腎小管上皮細胞的損傷修復過程。在一項大鼠腎缺血/再灌注模型研究中，在雙側腎缺血組第1天即可測到尿KIM-1高出基線水平5倍，而其他腎功能檢測指標(血清尿素氮、Scr、β2微球蛋白、N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶等)均未見顯著改變[12]。在成人體外循環手術后AKI的研究中，AKI患者KIM-1在術后2 h增高約為40%，在術后24 h則增高超過100%，KIM-1對于腎缺血或腎毒性引起的腎損傷有較高的敏感性，而且不受慢性腎損傷和尿路感染的影響[13]。Liangos等[14]發現，AKI患者尿液中KIM-1水平與AKI的轉歸顯著相關，提示尿KIM-1是較好預示AKI轉歸的指標。然而，KIM-1單獨作為AKI的早期診斷指標并沒有相關報道。它是否能替代Scr成為一種快速敏感地監測早期腎損傷的標志物，還需要大量臨床研究。

2.4白細胞介素18 白細胞介素18(interleukin-18,IL-18)在許多器官炎性反應及缺血性損傷中起中介作用。已有實驗證明，在缺血性腎損傷中，IL-18能在近端小管中被大量檢測到，尿中IL-18在已經確診AKI的患者中有90%的特異度和90%的靈敏度，且缺血性ATN患者在Scr值尚未明顯增高前就能檢測出高水平的尿IL-18值[15]。并且有研究表明術后2 h尿IL-18和尿IL-18/尿肌酐達到一定界定值時，均可作為體外循環下心臟手術后AKI發生的早期診斷參考指標[16]。Parikh等[17]證實，尿IL-18可以作為AKI早期診斷的敏感指標，并且能夠預測ICU內成人呼吸窘迫綜合征、急性肺損傷患者的病死率。

3 診斷AKI的標志物組

經典的標志物應該特異性指向某種疾病，如肌鈣蛋白是診斷心肌梗死的標志物，但AKI是一種多因素的復雜的疾病，診斷AKI沒有單獨有效的標志物做出早期診斷[18]，所以診斷AKI需要一組標志物。

雖然目前沒有統一的標志物診斷AKI，但有研究顯示，尿NGAL和尿IL-18可以作為診斷AKI的早期預測性序貫標志物[17]。在一項接受心臟手術的病例對照研究中，檢測到尿液中基質金屬蛋白酶9、N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶和KIM-1，結合多項標志物，發現多項標志物對于AKI的篩選更特異、敏感[19]。Metzger等[20]對白蛋白、α1抗胰蛋白酶、β2微球蛋白、纖維蛋白原α、膠原1α(1)和膠原1α(2)分解的多肽片段分析時，發現白蛋白、α1抗胰蛋白酶和β2微球蛋白在AKI患者中水平升高，而纖維蛋白原α、膠原1α(1)和膠原1α(2)分解片段下調，比Scr升高提前5 d。

4 結 語

急性腎損傷的發生與患者的病死率和預后密切相關，及早發現及診斷AKI，無論對患者還是醫師都有非凡的意義。而胱抑素C、NGAL、KIM-1和IL-18是目前發現敏感而特異性強的生物學標志物，但利用單個生物學標志物來診斷AKI，還存在一定的局限性，而對于聯合多種生物學標志物來診斷AKI，還需要更多探索與突破，需要大量實驗來驗證它們的實用性。同時，可以進一步研究這些標志物在腎損傷過程中的病理生理機制，找出針對性的治療方法，以便早期干預、治療，早期逆轉腎損傷。

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