辛伐他汀治療糖尿病并發急性腦梗死的療效及安全性分析

陳玉芹 陳建權 劉春梅 陳文剛 溫會新

糖尿病并發腦梗死是2型糖尿病患者致死及致殘的主要原因［1］。且糖尿病并發的腦腦梗死易于反復，難以控制。近年來大量研究證實他汀類藥物有顯著降低腦卒中發病率的作用［2］。但針對糖尿病并發腦梗死患者治療療效及安全性仍需進一步評價。因此，我科研組設計前瞻性臨床隨機對照研究，選擇168例糖尿病并發腦梗死患者，以辛伐他汀作為他汀類口服藥物的代表用藥，口服不同劑量辛伐他汀24周，進行療效及安全性評價。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用雙盲前瞻性隨機對照研究，共選擇我院神經內科病房2010年6月至2012年8月住院的糖尿病腦梗死患者168例，分為A組53例、B組58例、C組57例。3組在性別比、年齡、病程、病情程度等方面無統計學差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 入選與排除標準

1.2.1 入選標準:已確診為“2型糖尿病”患者，經臨床、CT、MRI證實為腦梗死患者;經臨床、CT、MRI證實為“腦梗死”患者的同時又診斷為“2型糖尿病”;剔除嚴重卒中院內死亡及評估出院存活不3個月患者;剔除無癥狀腦梗死患者(缺乏臨床癥狀體征);剔除嚴重心臟病患者;剔除嚴重高血壓患者;用藥過程中出現藥物過敏反應停藥者;不配合治療，自行停藥者。(剔除者仍計為不良反應)。

1.2.2 排除標準:①有嚴重心、肝(丙氨酸轉氨酶、谷氨酰胺轉氨酶過過正常值上限3倍)、腎疾患(肌酐超過正常上限)或造血功能障礙、出血傾向及出血性疾患者，心電圖有QT間期延長者;③依從性差，難以完成治療者;④生命垂危，不能完成療;⑤免疫功能缺陷者。

1.3 終止治療標準 (1)出現嚴重ADR不能忍受者(如關節痛、皮疹、腹脹、便秘、頭痛等);(2)出現肌痛、肌無力或肌酸磷酸激酶(CPK)大于正常上限10倍者;(3)嚴重影響肝、腎功能;(4)出現其他情況為試驗方案所不允許者。

1.4 治療方法 全部患者糖尿病治療均為規范諾和銳30R注射治療，定期監測血糖調整劑量。小劑量組給予辛伐他汀10 mg，每晚1次，一般劑量組給予辛伐他汀20 mg，每晚1次，大劑量組給予辛伐他汀40 mg，每晚1次。(辛伐他汀片，生產廠家:杭州默沙東制藥有限公司，生產批號:H19990366);高血壓患者口服降壓藥物控制血壓，及時監測血壓調整用藥。連續服藥24周，分別于入院當天、8周末進行評估。所有受試者均于治療前、后作相關血液檢查并由同一操作者對所有患者使用同一方法測定右側肱動脈內徑。所有研究對象在試驗期間保持平時的生活和飲食習慣，不用影響血脂代謝和血管內皮功能的藥物。用藥前、后監測心肌酶、轉氨酶及與他汀類有關的副反應。

1.5 觀察指標

1.5.1 神經功能缺損程度［3］:采用中國卒中量表(改良愛丁堡+斯堪的維亞評分)進行評定，該方法由1995年全國第四屆腦血管病學術會議通過。療效判定［4］基本治愈、顯效、有效、無變化、惡化。總有效包括基本治愈+顯效+有效。

1.5.2 本實驗ARD類型包括:胃腸道反應、頭昏、頭痛、咽干、咽痛、肌痛、關節痛、氨基轉移酶升高、CPK升高、皮疹。

1.6 統計學分析 應用SPSS 17.0統計軟件，計數資料以采用χ2檢驗，計量資料以表示，組間比較采用單因素方差分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 神經功能缺損程度及臨床療效 不同劑量的辛伐他汀均可改善糖尿病并發急性腦梗死患者神經功能評分及提高有效率，且一般劑量組及大劑量組明顯優于小劑量組(P＜0.05);大劑量組神經功能評分與一般劑量組相比有下降趨勢，有效率有升高趨勢，但均無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 不同劑量辛伐他汀治療前后神經功能缺損程度評分及臨床療效比較

2.2 不同劑量辛伐他汀組患者用藥后ADR比較 大劑量組ADR發生率明顯升高，有6例出現胃腸道反應(1例持續性惡心。嘔吐，停藥后癥狀逐漸減輕，退出試驗)，3例氨基轉移酶升高，(其中1例于治療5周時但出現黃疸及肝區不適，ALT由治療前12.5 U/L升至315 U/L(大于正常上限的20倍以上，復查該指標未見明顯降低，因此停藥退出試驗);一般劑量組患者的ADR發生率明顯降低，1例氨基轉移酶升高，停藥后7 d，復查ALT恢復正常，繼續用藥未見ALT升高;小劑量組有1例ALT略升高，未超過正常上限的2倍，未停藥該指標逐漸恢復正常。3組之間ADR發生率比較差異有統計學意義(P=0.027)。見表2。

表2 不同劑量辛伐他汀組患者用藥后ADR發生率比較例(%)

3 討論

劉侃等［5］報道:美國貝勒醫學院對1303例糖尿病的研究分別表明:糖尿病患者不論服用哪種他汀類藥物，服用他汀者發生HCC的風險均降低25%-40%，并且存在劑量依賴關系。他汀類藥物具有腦保護機制，因此可用于缺血性腦卒中急性期。Takemoto等［6］研究發現:他汀類藥物能降低腦缺血后炎性細胞因子的表達，抑制腦缺血誘導的炎癥反應，減少平滑肌細胞遷移和增殖，有助于縮小缺血性級聯反應，抑制再灌注損傷過程的炎性成分。對缺血性腦卒中動物腦結構和腦功能影響研究的結果表明，在腦缺血后使用他汀類藥物可通過增加血液中一氧化氮含量，維持血流和血管壁之間的抗血栓界面，增加半暗帶血流，促進毛細血管新生、神經元生成以及突觸重塑，降低腦梗死后腦組織的急性損傷，能改善臨床癥狀［7］。因此，他汀類藥物對腦梗死急性期有很好的治療作用。

本試驗結果表明:辛伐他汀治療糖尿病并發急性腦梗死效果肯定，且有量效關系，即隨服用劑量的增加神經功能評分明顯降低，肢體及語言致殘率明顯降低;但隨劑量的增大，ADR發生率升高，且服用劑量越大其臨床癥狀越明顯，包括胃腸道反應、轉氨酶升高、肌痛等。一般劑量辛伐他汀出現ADR幾率明顯降低，但臨床治療效果與大劑量組無顯著差異。小劑量辛伐他汀ADR發生率較大劑量及一般劑量均低，但治療效果也明顯下降。因此，臨床中應根據病情適量使用更安全。

1 Vermeer SE，Sandee W，Algar A，et al.Impaired glucose tolerance increases stroke risk in nondiabetic patients with transient ischemic attack or minor ischemic stroke.Stroke，2006，37:1413-1417.

2 Ridker PM，Danielson E，Fonseca FA，et al.Rosuvastatin to prevent vascular events in men andwomen with elevated C-reactive protein.N Engl J Med，2008，359:2195-2207.

3 中華神經科學會，中華神經外科學會.各類腦血管疾病診斷要點.中華神經科雜志，1996，29:379-380.

4 王維治主編.神經病學.第5版.北京:人民衛生出版社，2004.1342-1351.

5 劉侃，燕園，孝先.他汀可預防泌尿系統疾病.醫師報，2009-05-14.

6 Takemoto M，Liao JK.Pleiotropic effects of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitors.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2001，21:1712-1719.

7 Chen J，Zhang ZG，Li Y，et al.Statins induce angiogenesis，neurogensis，and synaptogenesis after stroke.Ann Neurol，2003，53:743-751.