大劑量和長療程激素聯合阿瓦斯汀治療Vogt-小柳-原田綜合征的臨床研究

李麗 任騫 王雅從 殷莉 葉存喜 于華

大劑量應用糖皮質激素是Vogt-小柳-原田綜合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome，VKHS)的主要臨床治療手段［1］。對于糖皮質激素不敏感或癥狀較重、單用糖皮質激素療效欠佳的患者可加用免疫抑制劑［2］。阿瓦斯汀(Avastin)化學名為貝伐單抗(bevacizumab)，作為適應證外應用的藥物，由于價格相對雷珠單抗(Lucentis)低，也有國內外學者將其應用于濕性年齡相關性黃斑變性(AMD)［3，4］。本研究大劑量、長療程激素聯合Avastin治療VKHS，臨床療效確切，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2008年7月至2011年12月收治的VKHS患者33例66只眼。其中，男19例38只眼，女14例28只眼。年齡24～61歲，平均年齡39.2歲。所有患者均進行視力、裂隙燈顯微鏡檢查、散瞳眼底鏡檢查、以及眼底熒光血管造影(FFA)檢查，臨床診斷采用國際通用的診斷標準［1］。33例66只眼治療前視力在HM/眼前～0.5，12例患者24只眼黃斑區及視乳頭水腫嚴重。

1.2 治療方法

1.2.1 視網膜水腫及黃斑區水腫較輕21例為A組，單獨應用激素治療。前2 d，應用甲基強地松龍(甲基潑尼松龍)600 mg/d靜脈點滴，之后每2天遞減100 mg，第9～11天，改為口服強的松80 mg/d，第12～14天，口服強的松60 mg/d，以后每3天遞減10 mg，至第21天，口服強的松30 mg/d，1周后減為口服強的松20 mg/d，連用2周后減為口服強的松15 mg/d，維持2周后停藥;從第28天起，聯合復方倍他米松0.5 ml球后注射，每周1次，8周后改為醋酸曲安西龍40 mg球后注射，每3周1次，共8次，總療程為9個月。

1.2.2 黃斑區水腫及視乳頭水腫嚴重12例為B組，給予激素治療的同時加用玻璃體腔內注射Avastin 25 mg/0.05 ml。激素用量及用藥時間同上。

1.2.3 應用大劑量糖皮質激素的同時，輔以非甾體類抗炎藥，B族維生素等藥物，保護胃黏膜藥物、鈣劑等減少激素的副作用，每月1次應用雙膦酸鹽化合物防治骨質疏松、股骨頭壞死等嚴重并發癥。定期監測眼壓、血糖、血壓、血常規及生化指標。減少糖尿病患者激素的用量，甲基強地松龍從200 mg/d開始逐漸減量，縮短全身用藥時間，將球后注射得寶松0.7 ml改為每周1次，仍不能耐受時，改用免疫抑制劑。

2 結果

A組治療前視力為0.31±1.3，1周后視力無明顯提高，2周后視力為0.53±2.1，黃斑區及視乳頭水腫減輕，1個月后視力為0.79±2.4，3個月后視力全部提高至0.6以上(0.83±2.6)，自第2周開始與治療前視力比較差異有統計學意義(P＜0.05)，之后每3個月復查1次，患者視力基本穩定或有小幅升高。B組治療前視力平均為0.21±0.8，1周后視力均提高至0.6以上(0.73±1.2)，與治療前視力比較差異有統計學意義(P＜0.05)，黃斑區及視乳頭水腫明顯減輕。之后第2周、第1、3、6、9個月復查視力基本穩定或有小幅升高。33例患者治療結束后，均常規復查FFA及OCT，所有患者視網膜滲漏消失，神經上皮層脫離消失。見表1。

表1 2組治療后視力改善情況±s

表1 2組治療后視力改善情況±s

注:與治療前比較，*P＜0.05

個月A組(n=21)0.31±1.30.33±1.20.53±2.1*0.79±2.4*0.83±2.6*0.85±2.5*0.82±2.3組別 治療前1周2周1個月3個月9個月12*B組(n=12)0.21±0.80.73±1.2*0.74±1.1*0.73±0.9*0.74±1.3*0.75±1.2*0.73±1.4*

3 討論

VKHS是以葡萄膜炎為表現的累及全身多系統的疾病，具有起病急、進展快、易復發、致盲率高等特點［1，2］。其發病機制尚不完全清楚，一般認為主要與自身免疫反應有關［5］。FFA檢查具有彌漫性視網膜斑駁狀高熒及多湖樣視網膜下染料存積等特征性的表現，可早期明確診斷，而有些病例FFA表現不典型，但也可見視盤強熒光滲漏，OCT可見視網膜層間液體潴留，組織腫脹［5］。VKHS一經診斷，經過規范治療，一般視力預后良好。一般多采用初期、大劑量給激素療法，但用藥時間長短不一［1，2，5，6］。也有學者主張重癥患者在早期足量應用激素的基礎上，加用環孢素A、環磷酰胺等免疫抑制劑，取得了肯定的療效［2］。還有學者報道大劑量糖皮質激素治療VKHS有導致股骨頭壞死等并發癥的風險［7］。近年來隨著分子生物學的飛速發展，通過抗血管內皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)阻斷新生血管的療法，近年來在眼科及抗腫瘤方面取得重大進展，典型代表是Avastin和雷珠單抗［3，6，8］。Avastin是第一個被美國FDA批準的通過抑制血管生成發揮抗癌作用的新藥，雷珠單抗是專門針對濕性年齡相關性黃斑病變的抗VEGF藥物，是目前應于最廣、循證醫學證據較為完善的藥物［3，8］。近年研究表明，兩者在治療AMD等新生血管性眼病的效果與安全性相似，能夠迅速減輕由于血管新生引起的黃斑水腫和視網膜色素上皮脫離，但有超適應證用藥的風險［3］。

本研究共33例66只眼，應用大劑量、9個月長療程激素治療，患者視力提高明顯，療效肯定。視網膜水腫及黃斑區水腫較重的患者輔以用玻璃體腔內注射Avastin，可快速減輕黃斑區及視乳頭水腫，提高患者視力。常規復查FFA及OCT，所有患者視網膜滲漏消失，神經上皮層脫離消失。但同時注意到大劑量糖皮質激素的使用必須根據病情變化及個體差異，權衡利弊，靈活運用。

綜上所述，大劑量、長療程激素治療VKHS，臨床療效確切，加用Avastin可快速減輕黃斑區及視乳頭水腫，提高患者視力。為尋求臨床上應用激素治療VKHS的合理療程，尋求及時有效的治療方案具有非常重要的臨床意義。

1 王夢華，侯習武，魏麗萍，等.Vogt-小柳-原田綜合征的臨床治療.中國實用眼科雜志，2011，29:1283-1286.

2 呂剛，張志剛，張媛，等.OCT在Vogt-小柳原田綜合征臨床診療中的作用.中國實用眼科雜志，2012，30:735-737.

3 Mitchell P.Asystematic review of the efficacy and safety outcomes of anti-VEGF agents used for treating neovascular age-related macular degeneration:comparison of ranibizumab and bevacizumab.Curr Med Res Opin，2011，27:1465-1475.

4 楊文芝，吳強.玻璃體內注射Bevacizumab治療視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫的臨床研究現狀.國際眼科縱覽，2010，32:268-272.

5 廖燕紅，蔣春琴，章微微，等.Vogt-小柳-原田綜合征急性期眼底熒光血管造影分析.中國實用眼科雜志，2010，28:622-624.

6 Hurwitz H，Fehrenbacher L，Novotny W，et al.Bevacizumab plusirinoteean，fluorouracil and leucovofin for metastatic colorectaleancer.N Engl J Med，2004，350:2335-2342.

7 楊冬妮，張一凡，王長齡，等.糖皮質激素治療Vogt-小柳-原田綜合征導致股骨頭壞死2例.河北醫藥，2008，30:910.

8 葉湘湘，陳中山，丁琴，等.玻璃體腔注射雷珠單抗與光動力療法聯合玻璃體腔注射雷珠單抗治療特發性脈絡膜新生血管的療效比較.中華眼底病雜志，2013，29:362-366.