高密度脂蛋白亞型與動脈粥樣硬化性心腦血管病的研究進展

孫 姬，張俊峰

(上海市交通大學醫學院附屬第三人民醫院神經內科，上海 201900)

高密度脂蛋白亞型與動脈粥樣硬化性心腦血管病的研究進展

孫 姬，張俊峰

(上海市交通大學醫學院附屬第三人民醫院神經內科，上海 201900)

血漿高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平與動脈粥樣硬化的發生呈負相關，隨著對HDL-C的深入研究，發現其抗動脈粥樣硬化的作用可能與HDL-C的功能異常有關，HDL-C的功能異常表現在其有多種亞型，HDL亞型異常可能與動脈粥樣硬化性心腦血管病的發生、發展密切相關。

高密度脂蛋白膽固醇；亞型；動脈粥樣硬化性心腦血管病

血脂異常是動脈粥樣硬化性心腦血管病的重要危險因素，佛明漢姆心臟研究(Framingham Heart Study)證實動脈粥樣硬化(AS)的發生與患者血漿高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平呈負相關，是獨立于低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)以外的危險因素[1]。但隨著對HDL-C及其載脂蛋白參與抗動脈粥樣硬化和血管保護機制的深入研究，人們認識到僅僅通過升高HDL-C水平并不能達到減少動脈粥樣硬化性心腦血管事件的目的，HDL-C抗動脈粥樣硬化的作用可能與其質(功能異常)有明顯相關性，而HDL-C的功能異常表現在其有多種亞型，因此對不同HDL亞型進行干預可能是減少動脈粥樣硬化性心腦血管事件的有效途徑。

1 HDL-C亞型、HDL-C功能、失功能HDL與動脈粥樣硬化

HDL-C是血液中密度最高、顆粒最小的脂蛋白，由肝臟和小腸分泌產生，其密度為1.063～1.210 kg/L，主要由脂質和蛋白質組成。有研究表明，HDL的蛋白成分極為復雜，其中載脂蛋白(Apolipoprotein，Apo)ApoA-Ⅰ的含量最為豐富，可分為6個亞類，此外還含有ApoA-Ⅱ、ApoA-Ⅳ、ApoAvV、ApoC-Ⅰ、ApoC--Ⅱ、ApoC-Ⅲ和ApoE[2]。ApoD、ApoJ、ApoM、血清淀粉狀蛋白A和血清淀粉狀蛋白AIV也是HDL的組成成分。HDL-C可分為不同的亞型，應用雙向電泳免疫印跡法可將HDL分為小顆粒或圓盤狀的preB-HDL(preB1-HDL、preB2-HDL)和球形的a-HDL(HDL3c、HDL3b、HDL3a、HDL2a、HDL2b)[3]，并且HDL-C通過由preB1-HDL→preB2-HDL→HDL3→HDL2的遞變代謝而成熟。正常人血漿中的主要成分是HDL2和HDL3。根據HDL-C所含的脂質、載脂蛋白、酶以及脂質轉運蛋白的數量與質量不同，各亞型的功能亦有所不同。

不同的HDL-C亞型在功能上存在差異，受多種因素的影響。Khera等[4]研究HDL功能與冠心病關系后認為HDL-C水平與HDL-C的功能并不一致。最近的蛋白組學研究發現HDL中含有多達65種蛋白成分，按功能可分為六大類：①與脂質代謝和轉運有關的蛋白；②炎癥標志物蛋白；③免疫系統蛋白和補體因子；④生長因子和受體/激素結合蛋白；⑤止血和血栓相關蛋白；⑥其他蛋白[5]。其中主要的功能蛋白為ApoA-Ⅰ，ApoM是新近受到關注的另一種重要蛋白，與ApoA-Ⅰ一樣，對HDL的膽固醇逆轉運功能起重要作用[6]。

HDL-C抗動脈粥樣硬化的作用機制至今尚未完全闡明，目前認為主要包括膽固醇逆轉運和非膽固醇依賴方式兩方面。膽固醇逆轉運(Reverse cholesterol transport，RCT)主要通過兩個途徑：一是通過B1型清道夫受體(SR-B1)，二是通過膽固醇轉運蛋白(CETP)將膽固醇酯(CE)轉運給含ApoB的脂蛋白，再由肝臟攝取。而HDL-C的其他生物活性包括抗氧化、抗炎、抗血栓形成/致纖溶作用、血管保護等均具有抗動脈粥樣硬化作用[7]。但也有研究提示，在手術、應激及慢性炎癥等非正常情況下，HDL的結構會發生改變而導致其功能異常，即成為失功能HDL(Dysfuctional HDL)[8]。dyHDL不但會失去抗AS的作用，反而會表現為促炎、促氧化、抑制RCT等致AS作用。

dyHDL導致AS的機制目前認為主要有以下幾點：(1)蛋白質組成成分變化。在某些炎癥、應激、及代謝性疾病狀態下，患者血清HDL中的淀粉樣蛋白A(SAA)和血漿銅藍蛋白增多，ApoA-Ⅰ、對氧磷酶1 (PON-1)、血小板活化因子乙酰水解酶(PAF-AH)和卵磷脂膽固醇酰基轉移酶(LCAT)減少。SAA取代ApoA-Ⅰ會降低ApoA-Ⅰ介導的膽固醇逆轉運作用及其抗氧化作用[9]。HDL的抗氧化活性與PON-1也相關，Mackness等[10]在動物模型體內發現消融的PON-1基因具有促炎、促AS的活性；而在人類過表達的PON-1具有抗炎、抗AS的活性。(2)脂質成分的變化。HDL功能主要由Apo和相關酶決定。dyHDL含有比LDL更高水平的脂質氧化產物[11]，dyHDL可能促進脂質氫過氧化物轉移至富含ApoB的脂蛋白，且促進極低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)氧化，從而促進AS。此外，HDL失功能時血漿膽固醇酯減少，三酰甘油增多，一方面增加脂質過氧化反應；另一方面會使CETP活性增強，LCAT活性降低，最終導致小顆粒的preB-HDL和HDL3水平增高，而大顆粒的HDL2水平下降，從而降低對心腦血管的保護作用。(3)酶類對HDL主要是Apo的修飾。HDL中ApoA-Ⅰ占70%，髓過氧化物酶(MPO)是動脈壁氯化活性氧類的主要來源，血漿ApoA-Ⅰ是MPO選擇性的目標，可使ApoA-Ⅰ特異位點氯化和硝化，影響其本身的性質和HDL的功能。研究顯示ApoA-Ⅰ的氧化修飾，尤其是MPO途徑的氯化，極大減弱了ApoA-Ⅰ通過腺苷三磷酸結合盒轉運體1(ABCA1)途徑促進膽固醇流出的能力[12]。此外經MPO氧化產生的次氯酸HOC1-HDL能減弱內皮細胞NO合成酶的表達及活性，使NO的產生減少，導致內皮細胞功能失調最終促進AS的發生。

2 高密度脂蛋白亞型與冠心病

Wilcon等[13]研究顯示，HDL-C每減少0.26 mmol/L (10 mg/dl)可使男性的冠心病(CHD)死亡率增加19%、女性增加28%。同時該研究證明，約40%的CHD事件發生在血漿HDL-C正常的人群中。這說明HDL-C不僅在量上與CHD有相關性，而且在質上也與CHD的發生、發展密切相關。

CHD患者存在RCT作用減弱及HDL-C成熟受阻，表現為患者血清中小顆粒preB-HDL、HDL3水平升高而成熟的大顆粒HDL2水平下降[14]，HDL亞型分布的改變可能參與了冠心病的發生。(1)HDL2及HDL3與CHD危險性的關系不盡相同，HDL2主要參與RCT過程，而HDL3主要有強大的抗氧化抗炎及抗細胞凋亡的作用。早年的大多數研究支持低水平的HDL2與CHD的風險增加更為密切[15]，近年來一些研究報道HDL3比HDL2能更有效防止動脈硬化，這主要是因為HDL3比HDL2抗LDL氧化的作用更強[16]，在血清中含量比較穩定，且富含鞘磷脂1磷酸(S1P)這一關鍵抗凋亡分子[17]。(2)高水平的preB1-HDL與CHD及心肌梗死的風險密切相關[18]，其機制不明，只是研究發現冠心病患者preB1-HDL水平高而LCAT活性較低[19]，這種現象可能與動脈炎癥局部ApoA-Ⅰ的氧化修飾有關。(3)HDL-C功能的異質性與所含載脂蛋白組成及量密切相關。其中ApoA-Ⅰ約占70%，ApoA-Ⅱ約占20%[20]，ApoA-Ⅰ能促進ABCA1和LCAT的活性，且是SR-B1的配體，在HDL-C的RCT中起重要作用，對CHD的發生風險更具預測價值[21]，而CHD患者ApoA-Ⅰ氧化修飾明顯增加，氧化的ApoA-Ⅰ膽固醇逆轉運作用明顯降低。ApoA-Ⅱ目前在動物試驗中的矛盾結果使得其抗AS與促AS的作用存在爭議。此外，ApoC-Ⅱ、ApoC-Ⅲ、ApoB100濃度增高時會致小顆粒HDL增加，大顆粒HDL水平下降，而只有成熟的大顆粒HDL才具心血管保護作用。一項由哈佛大學公共衛生(HSPH)進行的研究表明ApoC-Ⅲ可能增加心臟疾病風險。目前ApoA-Ⅳ的作用尚不清楚，傾向于ApoA-Ⅳ在ABCA1調解下促進膽固醇流出，并發揮抗炎、抗氧化作用來抗AS[22]。此外，在冠心病患者血漿和AS病變中HDL2的ApoE減少，而HDL3的ApoE增多。

3 高密度脂蛋白亞型與動脈粥樣硬化性腦梗死

同CHD一樣，動脈粥樣硬化是腦梗死(CI)發病機制的首要因素。但關于HDL-C水平及HDL-C亞型分布與CI關系的研究相對較少。

很多流行病學研究證實血清HDL-C的水平與卒中風險呈負相關。檀香山心臟病項目[23]、動脈粥樣硬化風險的社區研究(ARIC)[24]等大多數研究顯示血清HDL-C水平與缺血性腦卒中呈顯著負相關。但最近發表的一篇關于HDL與卒中風險的系統綜述則表明HDL水平與卒中風險或頸動脈硬化的負相關關系仍有待明確[25]。

與CHD患者一樣，CI患者同樣存在RCT作用減弱及HDL-C成熟受阻，HDL亞型分布的改變可能參與了CI的發生，但兩者之間相關性的研究較少。(1)國外有文獻認為CI中血脂的改變主要是甘油三脂(TG)增高和HDL2降低。研究發現TG水平對HDL的組成分布有重要影響，TG增高會引起LCAT和脂蛋白酯酶(LPL)活性減弱，導致HDL成熟受阻，preB-HDL增多，HDL2減少[26]；此外，TG增高和CETP活性明顯增高可導致HDL2→HDL3途徑增強，最終HDL2含量明顯減少[27]。(2)現有的研究數據表明隨著ApoA-Ⅰ水平升高HDL2a增加的尤為明顯，流行病學資料顯示，ApoA-Ⅰ水平降低與腦梗死高度相關，尤其在男性患者中更為明顯。ApoB是血漿LDL主要的載脂蛋白，具有刺激巨噬細胞內膽固醇酯化的作用，促進泡沫細胞形成而導致AS形成。瑞典的AMORIS前瞻性研究顯示ApoB/ApoA-Ⅰ比值與其他任何血脂指標相比，是所有缺血性事件中最強、最特異的指標[28]。血漿中約50%的ApoC-Ⅲ存在于HDL中，對TG水平有重要調節作用[29]，作為富含TG的脂蛋白代謝標志物，ApoC-Ⅲ濃度與TG水平呈正相關，而腦梗死的危險性隨血漿TG的濃度升高而增加。

4 展望

隨著人類老齡化進程的加速，心腦血管病已成為威脅人類健康的第一殺手。脂質代謝異常是動脈粥樣硬化性心腦血管病的重要環節，關于HDL亞型分布及功能與CHD的研究相對較多，而與CI的研究相對較少，雖已有研究證實對HDL亞型及功能的干預可能是進一步減少心腦血管事件的有效靶點，但在相關的研究中仍存在許多未知及矛盾，因此期待能有更多科學嚴謹的大樣本研究為進一步減少心腦血管事件找到更具針對性的理論研究。

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10.3969/j.issn.1003-6350.2014.09.0511

2013-10-20)

張俊峰。E-mail：zhangjf1222@aliyun.com