胰島素樣生長因子-1在乳腺癌發生發展中的作用

閻曉路 高哲 孫云

乳腺癌目前已成為全球女性最常見的惡性腫瘤之一，其發病率和死亡率在女性腫瘤中位居第二［1］。2010年《中國乳腺疾病調查報告》指出中國乳腺癌患者約占全球的15%，其數量已超過20萬例。2011年美國權威雜志公布乳腺癌占女性新發惡性腫瘤的30%，在美國女性惡性腫瘤的發病率位居第一。根據大量研究報道，胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)參與正常乳腺的發育并在乳腺癌的發生、發展中有重要作用，與乳腺癌的預后密切相關。

1 IGF-1和胰島素樣生長因子-1受體(Insulin-like Growth Factor-1 Receptor，IGF-1R)

IGF系統于1957年由Salman和Daughaday發現，是氨基酸序列與胰島素相似的多肽類細胞增殖調控生長因子，由胰島素樣生長因子-1及其受體、胰島素樣生長因子-2及其受體以及六種結合蛋白組成。整個系統通過調控細胞的增殖與凋亡來調節個體的生長發育及腫瘤的發生發展。

IGF-1由位于第12號染色體上的基因編碼，是含有70個氨基酸的堿性單鏈多肽，與胰島素有60%的同源性。機體的肝臟、脂肪、骨髓、腦等器官組織都能合成和分泌IGF-1，而循環中的IGF-1主要來源于肝臟。影響肝臟合成IGF-1的主要因素是生長激素、胰島素和營養狀況。

IGF-1R為跨膜蛋白，由兩條共價多肽鏈α亞基和β亞基構成。配體結合胞外的α亞基，其中IGF-1R與IGF-1結合的部位為半胱氨酸富集區域。β亞基富含酪氨酸激酶，為IGF-1R的跨膜結構。配體IGF-1與IGF-1R的胞外α亞基結合后，引起跨膜IGF-1R的β亞基結構改變，激活酪氨酸激酶，使下游底物發生一系列的磷酸化作用，通過激活PI3K/Akt或MAPK信號通路，使Bcl家族中的BAD蛋白發生磷酸化失活，從而減少細胞凋亡。同時，MAPK通路還可以激活核內的核轉錄因子，促進細胞增殖［2］，與腫瘤的發生發展直接相關，干擾該受體的配體依賴性激活有望成為乳腺癌的一種潛在的治療措施。

2 IGF-1和IGF-1R與乳腺發育

出生時乳腺由脂肪墊組成。女性乳腺發育始于青春期，雌激素、泌乳素、生長激素等都參與了乳腺的發育過程。升高的雌激素水平促進乳腺管的形成，生長激素、雌激素能刺激乳腺組織末端乳芽形成(terminal end buds，TEBs)。但 Ruan 等［3］發現在垂體切除的動物中給予IGF-1能直接刺激乳腺發育，并進一步在IGF-1敲除的雌性小鼠中發現生長激素不能直接刺激乳腺組織末端乳芽形成，可見生長激素對乳腺組織末端乳芽的形成沒有直接的作用，必須通過IGF-1的介導。如果缺少IGF-1，單純的雌激素、生長激素也不能促進乳腺管的形態發生，但是如果缺少雌激素、孕酮、生長激素，單純給予IGF-1能夠在一定程度上促進乳腺管分支形成［3］。動物實驗證實不論缺少IGF-1還是生長激素，即使有充足的雌激素仍然不能啟動乳腺發育，所以IGF-1在乳腺發育中的作用舉足輕重。垂體分泌的生長激素促進乳腺間質分泌IGF-1，IGF-1與IGF-1R結合促進了乳腺管的增生、乳腺發育。但是超生理濃度的生長激素和IGF-1或過表達均可導致乳腺增生。Kleinberg等研究報道過量生長激素能引起嚙齒類和靈長類動物乳腺增生［4］。Bonnette等發現過表達IGF-1并伴有p53突變易促進乳腺癌的發生［5］，持續激活IGF-1R有相似作用［6］。

3 IGF-1和IGF-1R與乳腺癌

3.1 IGF-1與乳腺癌 動物實驗發現生長激素和IGF-1過表達促進了乳腺癌的發生［7］，相反，IGF-1缺陷小鼠乳腺癌發生風險降低［8］，均提示IGF-1與乳腺癌的發生存在相關性。流行病學研究也發現，血清中IGF-1水平的增高與乳腺癌的發病風險密切相關。細胞水平上，IGF-1能促進細胞增殖，抑制細胞凋亡，同時還參與血管的發生。Zatelli等［9］研究發現IGF-1可以與雌激素發生相互協同作用，促進乳腺癌的發生。Canzlan等［10］研究表明IGF-1可以增高機體對致癌因素敏感性，高表達IGF-1的轉基因鼠中可見到包括乳腺癌在內的多種惡性腫瘤的發生，癌癥發生率較同窩非轉基因鼠增高。此外 Tang等［11］通過誘導人乳癌MCF-7細胞中低氧誘導因子-1α蛋白的積聚和血管內皮生長因子的表達，提出IGF-1還可以促進新生血管形成。IGF-1在腫瘤細胞的遷移中也發揮重要作用。Shang［12］等研究發現IGF-1對應抗體及其反義核酸均能抑制裸鼠乳腺癌細胞的移植性生長，表明阻斷IGF-1受體可以抑制乳腺癌細胞遷移。

臨床研究也表明IGF-1可以調節正常乳腺的發育并在乳腺癌的發生中起重要作用。Rollison等［13］選取美國西南部女性184例乳腺癌患者和522例健康對照者進行病例對照研究，結果顯示不論絕經前還是絕經后的女性，其血清中IGF-1水平與乳腺癌發病風險均呈正相關。英國內源性激素和乳腺癌研究小組也有報道，血清IGF-1水平與乳腺癌發病風險呈正相關，這一結果可能局限于雌激素受體陽性的腫瘤患者并與女性絕經狀態無關［14］。

3.2 IGF-1R與乳腺癌 IGF-1R是一種對細胞分化和細胞增殖起著重要作用的膜蛋白，通常狀態下，人體內正常生理水平的IGF-1R對細胞轉化的表型維持有著舉足輕重的作用［15］。有研究報道IGF-1R不僅對正常細胞有增殖作用，還可促進腫瘤細胞分裂增殖并向惡性轉化，另外還有抑制腫瘤細胞凋亡的作用［16］，與腫瘤的發生、發展密切相關。王培林等［17］研究發現，IGF-1R、環氧化酶-2的高表達可能與乳腺癌的發生、發展有關;而且IGF-1R可能參與了乳腺癌的轉移過程。田蒙等［18］利用免疫組織化學的方法對乳腺癌組織和良性病變組織進行分析研究，發現IGF-l R在乳腺癌組織和良性病變組織中均有不同程度的表達。Jerome等［19］報道IGF-1R可以介導乳腺中正常細胞或惡性組織細胞有絲分裂，乳腺癌高表達IGF-1R。另外，研究表明IGF-1R的表達與腫瘤放射抗拒相關［20］。李萍等［21］研究結果表明阻斷IGF-1R可抑制IGF-1R高表達的MDA-MB-468細胞的增殖，提高放射敏感性，增加細胞凋亡。可能與其增加照射誘導細胞凋亡和下調PI3K/Akt和MAPK信號傳導路徑有關。

4 IGF-1和IGF-1R與乳腺癌預后

近年有很多關于血清IGF-1水平與乳腺癌臨床結局、臨床病理狀況如雌激素受體、淋巴結轉移、腫瘤大小、組織學分級等的相關關系的研究。Vadgama等［22］發現乳腺癌治療后患者IGF-1水平僅與腫瘤大小、孕激素水平有關，與年齡、淋巴結狀態、雌激素受體無關，接受三苯氧胺治療的患者血清IGF-1水平降低，乳腺癌復發率降低，生存時間更長。Coskun等報道乳腺癌轉移患者較無轉移患者及健康受試者有更高的血清IGF-1水平，并與雌激素受體是否陽性無關，但是該研究樣本數量較小［23］。Holdaway等［24］通過測量早期和進展期乳腺癌患者化療前基礎狀態和化療后一周血清IGF-1水平發現基礎IGF-1水平與生存率無關，不論早期和進展期乳腺癌患者血清IGF-1水平均沒有因化療有所改變，IGF-1水平的降低似乎與總生存率也無關。國內也有報道乳腺癌患者血清中IGF-1水平與乳腺癌的淋巴結轉移和臨床分期密切相關，明顯高于乳腺良性病變組織和對照組。在IGF-1R對乳腺癌預后影響的研究中耿懷成等［25］報道，乳腺癌組織IGF-1R高表達組5年生存率顯著低于IGF-1R低表達組。雖然已報道的IGF-1和IGF-1R與乳腺癌預后的研究中結果尚具有不一致性，但是大部分的研究提示IGF-1水平降低與更有利的組織病理學特征和更好的預后相關，當然這也需要以后更多的研究反復驗證。

豐富的證據表明，IGF-1在乳腺癌發生發展中具有重要作用，血清IGF-1水平有望成為預測乳腺癌風險的生物標記物。另外，理論上我們也可以通過抑制IGF-1產生，抑制IGF-1R介導效應等治療乳腺癌，可能是具有良好應用前景的乳腺癌治療策略。近年來靶向IGF系統藥物成為研發熱潮，很可能會為乳腺癌患者的治療帶來新的希望。

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4 Kleinberg DL，Ameri P，Singh B.Pasireotide，an IGF-I action inhibitor，prevents growth hormone and estradiol-induced mammary hyperplasia.Pituitary，2011，14:44-52.

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