痰熱清聯合阿奇霉素治療小兒支原體肺炎的療效及安全性的Meta分析

羅欽宏， 梁錦枝， 黃艷瓊， 古子娟， 方乙生， 王海燕

(廣州中醫藥大學，廣東 廣州 510006)

支原體肺炎(mycoplasma pneumonia,MP)是由肺炎支原體感染引起的疾病，肺炎支原體感染占呼吸道感染性疾病1/3。兒童患肺炎時MP所致者占51%, 部分患兒病情較重, 常累及全身多個系統, 出現肺外并發癥[1]。臨床上主要使用阿奇霉素治療肺炎支原體肺炎，但由于近年來不斷發現耐阿奇霉素的菌株，因此，聯合用藥治療方案廣泛被臨床醫師采用。中成藥痰熱清的主要組成為黃苓、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹，具有清熱、化痰、解毒的功效，用于風溫肺熱病,痰熱阻肺證。本文采用系統評價方法評估痰熱清聯合阿奇霉素治療小兒支原體肺炎的隨機對照臨床試驗證據，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 納入標準 所有涉及痰熱清治療支原體肺炎的隨機對照試驗，僅限中文和英文文獻，無論是否采用分配隱藏及盲法；符合支原體肺炎的臨床診斷標準的小兒；干預措施：治療組為痰熱清聯合阿奇霉素，對照組為阿奇霉素；結局指標為治療總有效率、退熱時間(d)、咳嗽消失時間(d)、啰音消失時間(d)、X線消失時間(d)、治愈時間(d)、不良反應情況。

1.2 療效標準 ①治愈:患者經治療后體溫恢復正常，臨床癥狀和X線表現均明顯改善或消失;②好轉:患者經治療后體溫正常，臨床表現和X線表現好轉; ③無效:患者經治療后體溫、臨床表現、X線表現沒有改變或有惡化。總有效率=治愈+好轉。

1.3 文獻檢索 以“Tanreqing、Tanreqing Injection、Azithromycin、Mycoplasma Pneumonia”檢索Pubmed、Embase、the Cochrane Library；以“痰熱清、支原體肺炎、阿奇霉素”檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)和維普數據庫(VIP)、萬方數據庫，并用主題詞和自由詞結合檢索。檢索時間從各數據庫建庫到2013年2月。

1.4 文獻篩選和質量評價 由兩名評價者進行文獻篩選工作，分別獨立地根據預定的納入標準篩選文獻，如有不同意見可討論或經第三方裁定解決分歧。文獻篩選采用NoteExpress軟件進行查重和篩選。文獻的質量評價采用改良的Jadad量表評價納入文獻的方法學質量。

1.5 資料提取 根據預先設計的資料提取表，將數據提取至Excel進行管理，資料提取包括：第一作者、發表時間、納入病例數、干預藥品名稱、總有效率例數、治療總有效率、退熱時間(d)、咳嗽消失時間(d)、啰音消失時間(d)、X線消失時間(d)、痊愈時間(d)、不良反應情況。

1.6 統計分析 統計分析過程采用stata 12.0軟件進行。計數資料采用比值比(OR)及95%可信區間(CI)表示，連續性變量采用標準化均數差(SMD)及95%可信區間(CI)表示。各試驗結果的異質性采用卡方檢驗。發表偏倚采用漏斗圖分析和Egger’s檢驗。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢出文獻171篇，其中維普數據庫(VIP)檢出56篇文獻，中國期刊全文數據庫(CNKI)檢出55篇文獻，萬方數據庫檢出60篇文獻，英文數據庫未檢出相關文獻，見表1。

表1 Meta分析納入研究的基本特征

排除重復的題錄106篇后，閱讀題目、摘要和全文后排除不符合納入標準的文獻31篇，最后納入34個RCT，病例共3 181例。未納入英文文獻。

2.2 研究特征和文獻質量 納入34個研究，共3 181例受試者，干預措施分別為痰熱清聯合阿奇霉素和單用阿奇霉素；在納入的34個研究中有33個研究報道了總有效率，25個研究報道了退熱時間，25個研究報道了咳嗽消失時間，20個研究報道了啰音消失時間，13個研究報道了X線消失時間，5個研究報道了治愈時間，24個研究中報道了是否有不良反應情況。納入34個RCT，只有2個研究報告了隨機方法，納入研究均未實施盲法和分配隱藏。34個試驗總體質量較差。

2.3 療效分析

2.3.1 總有效率的Meta分析 33個研究比較了兩種干預措施的總有效率，納入3 061例患者。各研究間不存在異質性(P=1.00，I2=0.0%)，故采用固定效應模型，結果顯示兩組差異有統計學意義[OR=6.04,95%CI(4.54,8.04)]，表明聯合用藥組的總有效率比阿奇霉素組高。見圖1。

圖1 總有效率的Meta分析森林圖

2.3.2 退熱時間的Meta分析 25個研究比較了兩種干預措施的退熱時間，共納入2 403例患者。各研究間存在異質性(P=0.000，I2=88.6%)，采用隨機效應模型，結果顯示兩組差異有統計學意義[SMD=-0.95,95%CI(-1.21,-0.70)]，表明聯合用藥組的退熱時間比阿奇霉素組短，見圖2。

2.3.3 咳嗽消失時間的Meta分析 25個研究比較了兩種干預措施的咳嗽消失時間，共納入2 403例患者。各研究間存在異質性(P=0.000，I2=86.5%)，故采用隨機效應模型合并，結果顯示兩組差異有統計學意義[SMD=-1.26,95%CI(-1.51,-1.02)]，表明聯合用藥組的咳嗽消失時間比阿奇霉素組短，見圖3。

圖2 退熱時間的Meta分析森林圖

圖3 咳嗽消失時間的Meta分析森林圖

2.3.4 啰音消失時間的Meta分析 20個研究比較了兩種干預措施的啰音消失時間，共納入1 915例患者。各研究間存在異質性(P=0.000，I2=88.3%)，故采用隨機效應模型，結果顯示兩組差異有統計學意義[SMD=-1.05,95%CI(-1.33,-0.76)]，表明聯合用藥組的啰音消失時間比阿奇霉素組短，見圖4。

圖4 啰音消失時間的Meta分析森林圖

2.3.5 X線消失時間的Meta分析 13個研究比較了兩種干預措施的X線消失時間，納入1 218例患者。各研究間存在異質性(P=0.000，I2=82.1%)，故采用隨機效應模型，結果顯示兩組差異有統計學意義[SMD=-0.99,95%CI(-1.28,-0.71)]，表明聯合用藥組的X線消失時間比阿奇霉素組短，見圖5。

2.3.6 痊愈時間的Meta分析 5個研究比較了兩種干預措施的治愈時間，納入480例患者。各研究間存在異質性(P=0.000，I2=82.1%)，故采用隨機效應模型，結果顯示兩組差異有統計學意義[SMD=-1.11,95%CI(-1.57,-0.65)]，表明聯合用藥組的痊愈時間比阿奇霉素組短，見圖6。

2.4 不良反應 24篇文獻報道了不良反應情況，共1 838名患者。有10篇文獻報道兩組出現的不良反應有惡心嘔吐、腹痛和腹瀉，治療組出現惡心嘔吐25例，腹痛11例，腹瀉4例，對照組出現惡心嘔吐53例，腹痛36例，腹瀉14例；12篇文獻只報告了試驗中出現胃腸道不良反應(包括惡心嘔吐、腹痛和腹瀉)，但并未報告惡心嘔吐、腹痛和腹瀉的具體病例數，其中治療組出現胃腸道不良反應有49例，對照組有93例；1篇文獻提及治療組有1例患者出現局部手痛；1篇文獻提及對照組有1例患者出現皮疹。

2.5 發表偏倚 對痰熱清聯合阿奇霉素治療小兒支原體肺炎的總有效率進行Egger’s檢驗。Egger’s testtest：P=0.035，提示有發表偏倚存在。見圖7總有效率的漏斗圖。

圖5 X線消失時間的Meta分析森林圖

圖6 治愈時間的Meta分析森林圖

圖7 總有效率的漏斗圖

3 討論

支原體肺炎是小兒肺炎中常見的一種，該病具有發病急、病情重、難治愈、容易復發等特點，病患肺組織損傷嚴重，可導致胸腔積液或肺部炎癥，臨床癥狀類似于流感，有發熱，咽痛和陣發性刺激性咳嗽、頭痛、可伴有胸肋部疼痛、患者肺部一側或雙側炎性浸潤并有明顯的啰音，少數病例伴發溶血性貧血、心肌炎、心包炎、腦膜炎等多系統、多臟器病變[37]。

阿奇霉素是新大環內酯類，其主要通過阻礙病原體轉肽過程和阻斷轉肽作用及mRNA，阻礙蛋白質合成從而抑制病原體蛋白質的合成。阿奇霉素具有耐酸性強、吸收快，血漿半衰期長，且服用后滲透性較強，是治療小兒肺炎支原體肺炎首選藥物[36]。但是，臨床研究中有許多文獻報道了從支原體肺炎患者中分離出耐阿奇霉素的菌株，隨后發現這類病例不斷增多，全國范圍內肺炎支原體肺炎治療已成為難點，如何有效治療小兒支原體肺炎也成為了兒科臨床中的難題。痰熱清注射液是從中藥黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹等中提取，嚴格按照“君、臣、佐、使”的原則制成的針劑，具有清熱、解毒、化痰之功效。由于其應用安全、副作用小、不易產生耐藥性的優點被臨床所接納應用[38]。

Meta分析顯示：痰熱清聯合阿奇霉素治療小兒支原體肺炎在總有效率、退熱時間、咳嗽消失時間、啰音消失時間、X線消失時間、治愈時間等方面均優于單用阿奇霉素。聯合用藥的不良反應發生低于單用阿奇霉素，提示可能是痰熱清抑制阿奇霉素不良反應的發生。

雖然納入的34個研究均符合納入與排除標準，各研究均對基線資料進行了詳細描述，試驗組與對照組具有可比性，但仍存在以下局限性：納入的文獻質量較差，在34個試驗中只有兩個研究報告了隨機方法，所有試驗均未報告盲法和分配隱藏。Egger’s檢驗提示有發表偏倚存在。

綜上所述，痰熱清聯合阿奇霉素的總體療效優于單用阿奇霉素，不良反應相對較小，但需嚴格的隨機雙盲實驗加以驗證。

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