CYP2C19基因多態性指導消化潰瘍質子泵抑制劑及抗Hp治療的價值

劉英綜述，黃曉曦審校

（中南大學湘雅醫學院附屬?？卺t院?？谑腥嗣襻t院消化內科，海南海口 570208）

·綜述·

CYP2C19基因多態性指導消化潰瘍質子泵抑制劑及抗Hp治療的價值

劉英綜述，黃曉曦審校

（中南大學湘雅醫學院附屬?？卺t院?？谑腥嗣襻t院消化內科，海南?？?570208）

質子泵抑制劑（PPI）已成為消化性潰瘍的重要藥物，既有利于潰瘍創面的愈合，又可以為抗生素根除幽門螺桿菌提供適合的酸性環境。隨著對CYP2C19基因多態性研究的不斷深入，近期一些研究表明CYP2C19基因多態性對消化性潰瘍質子泵抑制劑及幽門螺桿菌治療的療效有著重要的影響，本文就CYP2C19基因多態性指導消化潰瘍質子泵抑制劑及抗Hp治療的價值做簡要綜述。

CYP2C19基因多態性；消化性潰瘍；質子泵抑制劑；幽門螺桿菌

細胞色素p450酶系(Ctochrome p450 enzyme system，CYPs)是一組結構和功能相關的超家族基因編碼的同工酶。質子泵抑制劑(PPI)已成為消化性潰瘍的重要藥物，既有利于潰瘍創面的愈合，又可以為抗生素根除幽門螺桿菌提供適合的酸性環境。隨著研究的深入，發現細胞色素p4502C19(CYP2C19)基因多態性對質子泵抑制劑(PPI)的代謝和幽門螺桿菌治療有重要的影響。

1 CYP2C19基因多態性

細胞色素p450酶系是1993年Wrighton等從人類肝臟中分離出的一種酶，后來Goldstein等發現其對代謝存在遺傳多態性，是一組結構和功能相關的超家族基因編碼的同工酶。該酶系的遺傳多態性影響著許多臨床藥物的代謝，其活性存在明顯的個體差異，對不同個體的藥物治療作用和不良反應及藥物的毒性產生重要影響。CYP2C19是肝微粒體細胞色素p450的一種，盡管CYP2C19占人肝微粒體CYp450的含量較小(0.8%～1.4%)[1]，但該酶的缺陷在東方人中高達15%～23%[2]，它的基因多態性影響藥物的藥效及藥代動力等，對指導臨床治療有重要的意義。CYP2C19基因多態性(Polymorphism)是指在一個生物群體中，同時和經常存在兩種或多種不連續的變異型基因型(Genotype)或等位基因(Allele)，亦稱遺傳多態性(Genetic polymorphism)或基因多態性。現已發現CYP2C19*1～CYP2C19*25等27個等位基因，其中有23個等位基因編碼蛋白。編碼正常酶活性的基因是CYP2C19*1。根據CYP2C19基因型改變而引起的酶代謝活性的改變，可將人群根據對藥物的代謝能力分兩大類：強代謝型和弱代謝型。其中CYP2C19* 1是人群中最常見的等位基因，決定著藥物的正常代謝(強代謝者EM)；CYP2C19*2和CYP2C19*3是功能缺失等位基因，可以解釋絕大多數的藥物功能減低(弱代謝者PM)。周健等[3]指出中國漢族人至少一個位點發生突變的人數占總體樣本的57.6%，正常代謝基因型人群比例不到一半。CYP2C19基因存在多態性，檢測*2、*3兩個位點可覆蓋99%以上中國人群。CYP2C19基因突變是影響患者對藥物代謝強弱的重要因素。國內周健等[3]研究發現，中國漢族人群中，快代謝型占42.4%，中間代謝型占43.3%，弱代謝型占14.2%。而在白種人、弱代謝者發生率僅為3%。此外以前還有研究發現CYP2C19基因突變還存在著一定的性別差異，但是現在一般認為這些差異不太明顯，CYP2C19酶活性主要與年齡呈負相關關系，隨著年齡的增大其酶活性逐漸下降[4]。

2 CYP2C19基因多態性與消化性潰瘍質子泵抑制劑

消化性潰瘍主要指發生在胃和十二指腸的慢性潰瘍，即胃潰瘍(GU)和十二指腸潰瘍(DU)，是消化系統常見的疾病。在正常生理情況下，由于胃、十二指腸黏膜具有黏液/碳酸氫鹽屏障、黏膜屏障、前列腺素、表皮生長因子、細胞更新等自身防御-修復因素[5-6]，使胃、十二指腸黏膜可以抵御高濃度胃酸、胃蛋白酶、藥物、微生物、膽鹽、乙醇等有害物質侵襲。當胃、十二指腸黏膜的侵襲因素增強，或者自身防御-修復因素減弱，或者兩者均有，就會容易導致消化性潰瘍的發生[7]。質子泵抑制劑已經成為治療消化性潰瘍的最有效的手段，臨床上常用的質子泵抑制劑有6種，即第一代質子泵抑制劑：奧美拉唑、潘妥拉唑和蘭索拉唑；第二代質子泵抑制劑：埃索拉唑、雷貝拉唑；第三代質子泵抑制劑：泮托拉唑。質子泵抑制劑在藥動學、藥效學等方面高度依賴CYP2C19進行代謝，并受CYP2C19基因變異的影響。但不同的質子泵抑制劑對CYP2C19的依賴程度不同[8-9]。質子泵抑制劑主要經過肝臟代謝，但所依賴的酶有所區別，第一代質子泵抑制劑代謝主要依賴細胞色素p450酶系，CYP2C19基因多態性對藥物代謝有直接的影響，進而影響治療效果。第二代質子泵抑制劑不完全依賴CYP2C19酶的活性，埃索拉唑經肝臟代謝較第一代少，雷貝拉唑主要經非酶代謝，極少部分經CYP2C19酶降解。

2.1 CYP2C19基因多態性與奧美拉唑關系奧美拉唑能抑制胃酸的分泌，是目前應用最為廣泛的質子泵抑制劑之一，對H2受體阻滯劑治療無效的難治性消化性潰瘍及Zouinger-Euision綜合征也有突出的效果。奧美拉唑在人體內代謝過程中主要通過兩種途徑：其一為CYP2C19代謝為5-OH-奧美拉唑；其二為經CYP3A4代謝為奧美拉唑砜[10]。奧美拉唑與CYP3A4的親和力比與CYP2C19的親和力低10倍，因此奧美拉唑代謝受CYP2C19遺傳基因調控，在體內的代謝主要通過細胞色素p450酶CYP2C19[11]。研究表明，奧美拉唑合用阿莫西林、克拉霉素治療幽門螺桿菌感染性消化性潰瘍患者，PM治愈率明顯高于EM，這表明奧美拉唑療效與CYP2C19遺傳多態性有關[12]。由于CYP2C19基因具有多態性，CYP2C19基因弱代謝型著體內的奧美拉唑血藥物濃度高于強代謝者，且胃十二指腸內的pH亦是弱代謝型高于強代謝型[13]。

2.2 CYP2C19基因多態性與雷貝拉唑的關系雷貝拉唑是近年來繼蘭索拉唑、泮托拉唑之后新開發的，用于治療酸相關性疾病的新型質子泵抑制劑。目前上市的質子泵抑制劑的藥動學特點有所不同，奧美拉唑、潘妥拉唑及蘭索拉唑的代謝途徑相似，主要通過CYP2C19及CYP3A4代謝，而雷貝拉唑有獨特的藥動學特點，它主要是經非酶代謝的磺基化作用形成硫醚復合物，極少通過CYP2C19及CYP3A4代謝。研究表明，在日本口服10 mg每天兩次的雷貝拉唑和口服20 mg每天兩次雷貝拉唑的療效是等價的[14]。此外，在日本的一個試驗中，利用三聯法根除幽門螺桿菌時，發現每天用20 mg的雷貝拉唑和每天用40 mg的劑量，它們的治愈結果具有可比性[15]。事實上，目前的研究表明，每天2次20 mg/次的奧美拉唑和每天2次10 mg/次的雷貝拉唑在治療效果上沒有發現明顯的差異[16]。因此，CYP2C19基因多態性對雷貝拉唑所起的影響作用遠小于其他質子泵抑制劑。

2.3 CYP2C19基因多態性與泮托拉唑的關系泮托拉唑作為重要的質子泵抑制劑，其治療消化性潰瘍的療效得到了廣泛的認可。泮托拉唑在人體內的代謝與CYP2C19基因多態性也密切相關，其主要經過p450(CYP2C19基因)代謝。泮托拉唑在CYP2C19基因代謝的作用下而產生去甲基作用，接著與硫基結合從而形成磺基泮托拉唑[17]。這種硫基結合產物成為了血漿中最主要的代謝產物。CYP3A4參與磺基泮托拉唑的形成，其代謝途徑與奧美拉唑和蘭索拉唑相同。由于CYP2C19基因多態性，使該基因突變的人群分為強代謝型及弱代謝型。泮托拉唑在臨床上使用的臨床療效與CYP2C19基因型的關系目前尚未見報道，也許可能會與奧美拉唑、蘭索拉唑與CYP2C19基因有相似的基因效應關系。Chen等[18]利用聚合酶鏈限制性片斷長度多態分析(PCR-RFLP)和高效液相色譜法檢測個體口服40 mg/d和60 mg/d泮托拉唑強代謝型消化性潰瘍患者在主要藥動力學指標存在明顯的差異，這為泮托拉唑強代謝消化性潰瘍患者臨床個體化有效治療提供了重要的理論依據，但有關臨床療效及藥動學的相關性仍需要進一步的研究實驗。此外還有研究表明，泮托拉唑緩解十二指腸潰瘍疼痛似乎比奧美拉唑更為迅速。這個特點可為醫師或患者在選擇用藥時提供參考。

3 CYP2C19基因多態性與幽門螺桿菌

近幾十年來，大量研究充分證明，幽門螺桿菌(Hp)感染是消化性潰瘍最主要的病因[19]，胃潰瘍患者Hp感染率高達80%～90%，十二指腸潰瘍患者Hp感染率甚至高達90%～100%[20]，有15%～20%的Hp感染患者可發生消化性潰瘍[21]。大量臨床研究表明并肯定，成功根除幽門螺桿菌后可是潰瘍復發率明顯降低，常規用抑酸治療后愈合的潰瘍年復發率達50%～70%，但根除幽門螺桿菌后可使潰瘍復發率將至5%以下，因此根除幽門螺桿菌對治療潰瘍的愈合有重要的作用?？褂拈T螺桿菌治療時單用抗生素根除率較低，當質子泵抑制劑與抗生素聯合應用時，可以為抗生素根除幽門螺桿菌提供適合的酸性環境，產生協同作用。由于需要聯合用藥，不同的質子泵抑制劑(PPI)所發揮的藥效也會不同。PPI、克拉霉素、阿莫西林或甲硝唑被認為是標準的三聯抗幽門螺桿菌的一線治療方案[22-23]。Furata等[24]認為Hp的根除率與多態性有關，未治愈者絕大多數是CYP2C19 EM型。姜英杰等[25]對幽門螺桿菌陽性的慢性胃炎患者分別給予雷貝拉唑和奧美拉唑聯合阿莫西林和克拉霉素治療，發現雷貝拉唑組不受CYP2C19不同基因的影響，治療效果穩定，且個體差異小；而奧美拉唑組CYP2C19的PM和EM型間的療效有顯著的差異，且效果不穩定。這提示著在不清楚患者CYP2C19基因型的前提下選用第二代質子泵抑制劑抗Hp治療療效更佳。Hassan-Alin發現，即便是埃索美拉唑與阿莫西林或者克拉霉素合用時，三聯用藥的代謝率明顯高于二聯用藥[26]。因此，CYP2C19基因多態性是影響Hp根除療效的一重要因素，質子泵抑制劑對提高抗菌藥物根治幽門螺桿菌的療效發揮著重要的作用[27]。故在選擇質子泵抑制劑藥物進行抗Hp治療的時候，既要綜合考慮患者CYP2C19基因型又要注意聯合用藥對療效的影響，以便達到最好的治療效果。

4 展望

CYP2C19酶基因多態性直接影響藥物代謝強度及血藥濃度，質子泵抑制劑治療消化性潰瘍與其密切相關。CYP2C19基因多態性影響質子泵抑制劑治療消化潰瘍的可變性已成定論。臨床上應該對消化性潰瘍患者早期檢測基因型，制定個體化治療方案，指導臨床合理化用藥。弱代謝基因型患者體內藥物的敏感性較高，使用較小的劑量就可以達到臨床治療的目的。解決CYP2C19基因多態性引起的反應性問題，以助于減少消化性潰瘍患者耐藥及不良反應問題，改善患者預后。但值得注意的是，以基因型為依據的消化性潰瘍的個體化治療，還需大量縝密設計的大規模前瞻性臨床試驗證明。可以肯定的是，根據CYP2C19基因多態性指導消化性潰瘍患者治療是未來個體化治療的方向。

[1]Okabe S,Shimosako l,Amagase K.Pharmacological regulation of gastric acid secretion in the apical membrane of parietal cells;a new target for anfisecretory drugs[J]．J Phusiol Pharmac,2001,52 (4 Pt 1):639-656．

[2]Susan M,Cheer,Amitabh Prakash,et al.Pantoprazole[J].Drugs, 2003,63(1):101-132.

[3]周健,呂虹,康熙雄.藥物代謝酶CYP2D6和CYP2C19的基因多態性與個體化治療[J].中國醫藥生物技術,2009,4(4): 299-302.

[4]Bebia Z,Buch SC,Wilson JW,et al.Bioequivalence revisited:influence of age and sex on CYP enzymes[J].Clin Pharmacol Ther, 2004,76(6):618-627.

[5]Díaz Díaz R,Farroan Anacleto ID,Poma Ortiz J.Urease rapid test inthe diagnosis of Helicobacter pylori in upper di gestive hemorrhagecaused by peptic ulcer[J].Rev Gastroenterol Peru,2011,31(4): 389-390.

[6]Bashinskaya B,Nahed BV,Redjal N,et al.Trends in peptic ulcer disease and the identification of Helicobacter pylori as a causative organism:population-based estimates from the US nationwide inpatient sample[J].J Glob Infect Dis,2011,3(4):366-370.

[7]Tsoi KK,Chiu PW,Chan FK,et al.The risk of peptic ulcer bleeding mortality in relation to hospital admission on holidays:a cohort study on 8,222 cases of peptic ulcer bleeding[J].Am J Gastroenterol,2012,107(3):405-410.

[8]Jinda S,Nakatani K,Nishioka J.Personalized treatment in the eladication therapy for Helicobacter pylori[J].Int J Mol Med,2011,27 (2):255-261.

[9]Yang JC,Wang HL,Chern HD.Role of omeprazole dosage and cytochrome p450 2C19 genotype in patients receiving omeprazoleamoxi.cillin dual therapy for Helicobacter pylori eradication[J]. Pharmacotherapy,2011,31(3):227-238．

[10]Shu Y,Wang LS,Xu ZH,et al.5-hydroxylation of omeprazole by human liver microsomal fractions from Chinese populations related to CYP2C19 gene dose and individual ethnicity[J].J Pharmacol Exp Ther,2000,295(2):844-851.

[11]ZHENG RN.Comparative study of omeprazole,lansoprazole,pantoprazole and esomeprazole for symptom relief in patients with reflux esophagitis[J].World J Gastroenterol,2009,15(8):990-995.

[12]Shimizu M,Uno T,Niioka T,et al.Sensitive determination of omeprazole and its two main metabolites in human plasma by column-switching high-performance liquid chromatography:application to pharmacokinetic study in relation to CYP2C19 genotypes [J].J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life SCi,2006,832(2): 241-248.

[13]Michael BR,Staffan O,Rasmus SP,et al.Increased omeprazole metabolism in carriers of the CYP2C19*17 allele:a pharmacokinetic study in healthy volunteers[J].Br J Clin Pharmacol,2008,65(5): 767-774.

[14]Shimatani T,Moriwaki M,Xu J,et al.Acid-suppressive effects of rabeprazole:comparing 10 mg and 20 mg twice daily in Japanese Helicobacter pylori-negative and-positive CYP2C19 extensive metabolisers[J].Digestive and Liver Disease,2006,38:802-808.

[15]Miwa H,Yamada T,Sato K,et al.Efficacy of reduced dosage of rabeprazole in PPI/AC therapyfor Helicobacter pylori infection[J].Digestive Diseases and Sciences,2000,45,77-82.

[16]Zhang L,MD Q,Mei D,et al.The effect of cytochrome P2C19 and interleukin-1 polymorphisms on H.pylori eradication rate of 1-week triple therapy with omeprazole or rabeprazole,amoxycillin and clarithromycin in Chinese people[J].Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics,2010,35:713-722.

[17]謝智勇,楊炳華,張逸凡.右旋泮托拉唑在人體內構型轉化的研究[J].藥學學報,2004,39(5):370-373．

[18]Chen SJ,Liu BR.The Effects of Pantoprazole on Pharmacokinetic of CYP2C19 EMs Peptic ulcer[J].Journal of Clinical Rational Drug Use,2012,7:13-14.

[19]Zullo A,Cristofari F,Hassan CH.Pylori should be eradicated in chronic liver disease patients with peptic ulcer[J].Dig Liver Dis, 2009,41(2):141-142.

[20]Malfertheiner P.The intriguing relationship of Helicobacter pylori infection and acid secretion in peptic ulcer disease and gastric cancer [J].Dig Dis,2011,29(5):459-464.

[21]Yang YJ,Sheu BS,Chang WL,et al.Increased body mass index after H.pylori eradication for duodenal ulcer predisposes to erosive reflux esophagitis[J].J Clin Gastroenterol,2009,43(8):705-710.

[22]Egan BJ,Katicic M,O'Connor HJ,et al.Treatment of Helicobacter pylori[J].Helicobacter,2007,12:31-37.

[23]Malfertheiner P,Megraud F,O'Morain C,et al.Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection-The Maastricht III Consensus Report[J].Gut,2007,56:772-781.

[24]Furuta T,Shirai N,Takashima M,et al.Effect of genotypic differences in CYP2C19 on cure rates for Helicobacter pylori infection by triple therapy with a proton pump inhibitor,amoxicillin,and clarithromycin[J].Clin Pharmacol Ther,2001,69(3):158-168.

[25]姜英杰,李瑜元,聶玉強,等.雷貝拉唑根除幽門螺桿菌療效及其與CYP2C19基因多態性的關系[J].廣州醫學院學報,2004,32 (3):22-25.

[26]Hassan-Alin M,Andersson T,Niazi M,et al.Studies on drug interaction between esomeprazole,amoxicillin and clarithromycin in healthy subjects[J].Int J Clin Pharmacol Ther,2006,44:119-127.

[27]Sugimoto M,Furuta T,Shirai N,et al.Evidence that the degree and duration of acid suppression are related to Helicobacter pylori eradication by triple therapy[J].Helicobacter,2007,12:317-323.

Value of CYP2C19 genetic polymorphism to guide proton pump inhibitors in the treatment of digestive ulcer and Helicobacter pylori.

LIU Ying,HUANG Xiao-xi.Department of Gastroenterology,Haikou People's Hospital,the Affiliated Hospital of Xiangya School of Medicine of Central South University,Haikou 570208,Hainan,CHINA

Proton pump inhibitors(PPI)has become the important drugs to treat peptic ulcer,which can promote the healing of ulcer wound,and can offer acidic environments for antibiotics eradicate Helicobacter pylori(HP). Along with the deepening research of the CYP2C19 genetic polymorphism,some studies have recently shown that CYP2C19 gene polymorphisms have the important influence for the curative effect of proton pump inhibitors in the treatment of peptic ulcer and HP therapy.In this paper,the value of CYP2C19 genetic polymorphism to guide proton pump inhibitors in the treatmentof digestive ulcer and HP is reviewed.

CYP2C19 gene;Polymorphisms;Pepticulcer Proton pump inhibitors(PPI);Helicobacter pylori(HP)

R975

A

1003—6350（2014）03—0372—04

2013-06-21)

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.03.0143

黃曉曦。E-mail：9701234@qq.com