子宮肌瘤的治療進展

鄭真真，孫靜

(1.蘇州大學研究生部，江蘇蘇州 215006；2.上海市第一婦嬰保健院，上海 200040)

·綜述·

子宮肌瘤的治療進展

鄭真真1，孫靜2

(1.蘇州大學研究生部，江蘇蘇州 215006；2.上海市第一婦嬰保健院，上海 200040)

子宮肌瘤是女性生殖系統最常見的良性腫瘤。手術治療一直是子宮肌瘤主要而最有效的治療方法，隨著醫學模式的轉變及人們對生活質量要求的提高，子宮肌瘤的治療正發生著改變。期待治療、藥物治療、傳統手術、微創手術、子宮動脈栓塞、射頻消融等治療方法均有應用，并且每種治療方法各有其優勢與不足。現將子宮肌瘤的治療進展做一綜述。

子宮肌瘤；藥物治療；微創手術；子宮動脈栓塞；高強度聚焦超聲腫瘤治療系統(HIFU)

子宮肌瘤是女性生殖系統最常見的良性腫瘤，由平滑肌和纖維結締組織構成。子宮肌瘤多見于30～50歲的婦女，其中40～50歲的發病率為51.2%～60%[1]。其發病機制尚不確切，現被廣泛地認為它是一種性激素依賴性的良性腫瘤，這也是目前藥物治療的理論依據。大部分子宮肌瘤患者無任何癥狀，而是在體檢時由B超檢查發現；帶蒂的漿膜下肌瘤可因蒂扭轉而突發下腹痛，部分較大的肌壁間肌瘤和黏膜下肌瘤可引起月經量增多繼發貧血、下腹隱痛、不孕等癥狀。子宮肌瘤的惡變率為0.4%～1.25%[1]，肌瘤在短期內迅速長大常提示肌瘤惡變可能。子宮肌瘤的主要治療目標是縮小或切除肌瘤，緩解或解除患者的癥狀。隨著醫學模式的轉變及人們對生活質量要求的提高，子宮肌瘤的治療正在發生著改變。本文就子宮肌瘤的治療進展做如下綜述，為臨床醫生提供參考。

1 期待治療

期待治療主要是針對無癥狀的肌瘤較小的患者采取的定期隨訪。無癥狀的近絕經期患者可定期隨訪，絕經后子宮肌瘤可自然縮小或不再進展；無癥狀的肌瘤較小的年輕患者，可以每3～6個月隨訪1次，隨訪期間注意肌瘤或子宮是否增大，若出現不適癥狀或肌瘤增大速度較快，需采用手術治療，以明確病理[1]。

2 手術治療

手術治療仍是目前治療子宮肌瘤最有效和最終的方法，一項國際上的研究顯示：超過一半的子宮肌瘤患者需要手術治療，在美國這一概率是64.8%[2]。手術治療包括子宮切除術和子宮肌瘤剝除術。

2.1 子宮切除術子宮切除術在治療子宮肌瘤方面可以避免子宮肌瘤剝除術后復發的問題，但其手術范圍相對較廣，手術遠期并發癥的發生率相對較高，該方法切斷了子宮動脈上行支對卵巢的血液供應，使卵巢的血液供應相對減少，可引起卵巢功能早衰及早衰相關的并發癥；切斷了子宮各組韌帶，破壞了盆底的完整性，可發生盆底功能障礙；子宮切除對婦女的心理及生理均有不良的影響等[3]。因此，應慎重考慮，嚴格選擇其適應證。子宮切除術包括全子宮切除術和次全子宮切除術，子宮切除術的手術方式主要有四種：經腹子宮切除術(Abdominal hysterectomy，AH)、陰式子宮切術(Vaginal hysterectomy，VH)、腹腔鏡下子宮切除術(Laparoscopic hysterectomy，LH)和腹腔鏡輔助下經陰道子宮切除術(Laparoscopically assisted vaginal hysterectomy，LAVH)。AH是傳統術式，術野寬闊，手術操作方便，術者可以觸及肌壁間的小肌瘤并將其剝除，但損傷大，對患者生活質量影響大；VH是利用陰道這一自然孔道進行手術，最符合微創治療理念，手術損傷小，術后恢復快，但手術視野較小使操作受到一定的限制，對術者提出了更高的技術要求。此外，盆腔粘連的患者易發生周圍臟器損傷，應以子宮活動度良好，并且子宮＜孕3個月為宜[4]。LH：腹腔鏡下視野好，并延長了醫生的手臂，電凝、超聲刀的應用使術中出血減少，腹壁切口小術后恢復較快，但對器械和醫生的手術熟練程度依賴性大[5]；LAVH結合了VH和LH的優點，既是微創治療，又減少了臟器損傷等并發癥的發生率[3，6-7]。Shiota等[7]的研究提出：LAVH的指征是子宮≤12 cm (相當于孕16周子宮)，子宮＞12 cm適合行AH。

2.2 子宮肌瘤剝除術子宮肌瘤剝除術保留了子宮，可以滿足患者的生育要求，創傷相對較小，但有術后復發的可能。目前國內外大量研究對子宮肌瘤剝除術后復發率的報道不一致，這可能與術后隨訪時間及其應用的統計方法不同有關。目前認為應用生存分析方法計算復發率更為準確[3，8]。Yoo等[8]對512例LM患者術后隨訪，5年累積復發率高達52.9%，其中僅6.7%需要再次手術治療。吳晚英等[3]對247例子宮肌瘤剝除術后患者隨訪5～10年發現：總復發率為46.2%；患者年齡、子宮肌瘤個數、子宮肌瘤部位、隨訪時間與子宮肌瘤剝除術后復發相關。手術方式主要有開腹子宮肌瘤剔除術(Abdominal myomectomy，AM)、腹腔鏡(氣腹腹腔鏡和懸吊式免氣腹腹腔鏡)子宮肌瘤剔除術(Laparoscopic myomectomy，LM)和陰式子宮肌瘤剝除術(Viginal myomectomy，VM)。前兩種手術方式目前研究較多。一般認為，腹腔鏡較開腹方式術者缺乏觸感，容易殘留，特別是多發的肌壁間的小肌瘤，從而增加了術后復發風險；此外，腹腔鏡下縫合相對不牢固，增加了術后妊娠子宮破裂的風險。李孟慧等[6]的研究顯示：LM患者的復發率為11.1%，AM患者的復發率為12.3%，差異無統計學意義；多發性肌瘤是術后復發的主要影響因素(OR=2.80，P= 0.018 0)；LM和AM的術后妊娠率相當且均無一例妊娠子宮破裂發生。這可能與術者的腹腔鏡手術操作比較嫻熟有關。Hanafi[9]的研究顯示：術后妊娠可以降低復發率。近幾年有人提出LM時使用B超實時監測可以降低多發性子宮肌瘤剝除術的漏剝率[10]。何愛琴等[11]的研究顯示：腹腔鏡下子宮動脈阻斷后行肌瘤剝除與常規腹腔鏡下肌瘤剝除術相比，能明顯減少術中出血，延緩肌瘤的復發，具有較好的臨床應用價值。隨著腹腔鏡技術的發展，其優勢愈來愈凸顯，腹腔鏡手術已得到婦科醫生及患者的青睞。

免氣腹腹腔鏡技術是應用特制的腹壁牽引器牽引腹壁，形成良好的手術空間，避免充入二氧化碳氣體對機體循環系統造成的不良影響及刺激膈神經造成的術后肩部和肋部疼痛。手術者不必擔心因“漏氣”致手術空間過小而影響手術操作，方便縫針和打結，其縫合方法類似剖腹手術，和氣腹腹腔鏡比較縫合時間明顯縮短。沈祥麗等[12]報道：免氣腹腹腔鏡子宮肌瘤剝除術手術時間，術中、術后出血量及術后恢復情況均優于氣腹腹腔鏡。但是過度肥胖、盆腹腔粘連明顯、體積巨大或位置較低靠近盆底的闊韌帶肌瘤等需慎重選用。

2.3 宮腔鏡下黏膜下肌瘤電切割術黏膜下子宮肌瘤雖然是子宮肌瘤的一種，但因其生長的位置特殊，其治療與以上也有所不同，所以本文將其專列一項加以介紹。黏膜下子宮肌瘤根據肌瘤凸向宮腔的比例可分為O型、Ⅰ型和Ⅱ型，可行宮腔鏡電切割術治療。操作要點：首先在宮腔鏡下確定宮內肌瘤部位、大小、位置；繼而在宮腔鏡直視下將凸出于宮腔內的肌瘤部分一片片切割到周圍正常子宮內膜水平，再用卵圓鉗將其一一鉗夾取出；注意使肌瘤切割創面的對側內膜盡量保持完好，以減少術后宮腔粘連的發生；對于體積較大的肌瘤可行第二次宮腔鏡電切割術[13]。對于O型黏膜下肌瘤可以直接用微型剪刀在其蒂部將其剪下，但應評估好肌瘤大小以防剪下的肌瘤過大不能經宮頸鉗出。汪清等[14]對216例有癥狀的黏膜下肌瘤患者行宮腔鏡電切術隨訪3～36月發現：198例月經量明顯減少至正常范圍，貧血者得以糾正；l8例Ⅱ型黏膜下肌瘤術后數月起月經量再次增多，經B超檢查宮腔殘余肌瘤明顯生長，需再次宮腔鏡手術。子宮穿孔、水中毒和氣體栓塞是宮腔鏡手術的嚴重并發癥，術者應嚴格控制手術時間和膨宮液用量。

2.4 子宮肌瘤剔除術與妊娠的安全性Dubuisson等[15]報道腹腔鏡子宮肌瘤剝除術后妊娠子宮破裂發生率為1%。2007年Sizzi等[16]報道其發生率為0.26%(1/386)。沈立翡等[17]的研究指出影響子宮破裂的高危因素：子宮肌瘤大小(≥15cm)，子宮切口感染，子宮肌瘤的數量(＞30個)，子宮肌瘤的部位(宮底或后壁正中)，子宮肌瘤剝除術式(腹腔鏡下縫合不良易發生子宮破裂)，術后避孕時間過短(2～5個月)。

3 藥物治療

子宮肌瘤是一種性激素依賴性的良性腫瘤，激素包括雌激素、孕激素和許多肽類生長因子，被視為肌瘤生長的調節因子。子宮肌瘤組織的雌、孕激素受體明顯多于子宮肌層，雌、孕激素共同促進子宮平滑肌細胞增殖、生長。因此應用一些對抗雌、孕激素的藥物可以控制肌瘤的生長甚至縮小肌瘤，達到減輕癥狀的目的。但是停藥后子宮肌瘤可再次增大。現在臨床常使用的藥物如下：

3.1 促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)Gn-RHa是下丘腦分泌的GnRH衍生物，在GnRH分子的第6、10位氨基酸被取代，其活性可為天然的GnRH的40～100倍[1]。大劑量連續非脈沖式給藥，可抑制垂體FSH和LH的分泌，進一步降低卵巢分泌的雌、孕激素水平，進而達到縮小肌瘤的作用；用藥早期可引起高雌激素狀態，導致肌瘤體積增大或癥狀惡化，早卵泡期用藥更易發生[18]。現臨床推薦的GnRHa的使用方法多為28 d注射1次，有臨床實驗表明，使用Gn-RHa 3個月后肌瘤體積可縮小35%～65%，子宮體積縮小42%～54%[1]。GnRHa是目前治療子宮肌瘤較為有效的藥物，但是長期服用的副作用大，用藥超過6個月會顯著降低骨質密度，并且停藥后肌瘤可“反彈”，停藥6個月內多數肌瘤又恢復到原來大小[1]。因此，目前GnRHa主要用于近絕經期患者和術前輔助治療。近絕經期患者用GnRHa后可提前過渡到絕經期，使肌瘤自然萎縮；術前2～3個月使用GnRHa可以縮小肌瘤，從而緩解患者貧血，改善術前狀況，減少術中出血；術前使用GnRHa有增加術后復發率的可能，這可能是由于GnRHa使肌瘤體積縮小，導致術中漏剝，而增加術后復發率。

3.2 米非司酮(RU486)米非司酮是孕激素拮抗劑，用于臨床已20余年，近幾年才用于子宮肌瘤的治療。每天口服5～50 mg的米非司酮，連續3個月，可以明顯縮小肌瘤的體積，改善患者的癥狀。目前國內多使用每日25 mg的劑量。米非司酮的副作用是：閉經、潮熱、惡心、乏力、肝功能損害等，米非司酮是否引起子宮內膜病變仍存在爭議。國外一項多中心隨機對照臨床研究[19]建議：子宮肌瘤患者每天口服5 mg米非司酮，達到治療效果的同時可以使副作用降到最低。

3.3 雌激素受體選擇性調質(SERMs)SERMs能和ER結合，并顯示出組織特異性的激動或拮抗效應，理想的SERM能對骨、腦和心血管系統顯示正性的雌激素效應，對乳腺和子宮顯示拮抗效應，代表藥物有雷洛昔芬(Raloxifene)和三苯氧胺(Tamoxifen，TAM)。雷洛昔芬能縮小絕經后婦女瘤體的體積，一般和GnRHa聯合使用，其單一療法尚存在爭議[18]。國內一項臨床研究顯示：三苯氧胺治療子宮肌瘤的療效與GnRHa和米非司酮相比較差[20]。

4 子宮動脈栓塞(UAE)

子宮動脈栓塞用于臨床應已30余年，法國醫生Ravina于1995年首次報道用UAE治療子宮肌瘤，使肌瘤的體積平均縮小50%～60%，并使相關癥狀得到改善[21]。隨后這一技術得到廣泛關注，2001年余莉萍等[22]對UAE術后1 h、8 h、24 h、48 h的子宮肌瘤超微結構的變化研究顯示：UAE治療后子宮肌瘤細胞短時間內即出現超微結構的改變，且隨著術后時間的延長，肌瘤細胞內細胞器的壞死越明顯，直至溶解、消失。UAE的適應證是：有較嚴重癥狀而不愿意行手術治療的子宮肌瘤患者。其禁忌證是：存在血管造影的禁忌證，如心、肝、腎等重要器官功能障礙，凝血機制異常，穿刺部位皮膚感染等；婦科急、慢性炎癥未能得到控制者；碘劑過敏者及其他相對禁忌證。國外多項研究關注了UAE的遠期療效，UAE治療1年后癥狀改善率是84%～97%，治療5年后癥狀改善率是73%～89.5%[23-24]。Moss等[25]的研究顯示：UAE治療后隨訪5年，有32%的患者需再行UAE或行手術治療，他們提出：對有癥狀而不愿意行手術治療的子宮肌瘤患者，UAE是一種安全而有效的治療方法。林英等[26]的研究顯示：UAE的療效確切，雙側子宮動脈栓塞的療效優于單側子宮動脈栓塞，且UAE和子宮肌瘤剝除術相比各有優勢，對于直徑大于12 cm的肌瘤可先行UAE后再行子宮肌瘤剝除術，可以減少術中出血量。UAE的副作用主要是下腹部、腰部或會陰部疼痛，這可能與肌瘤栓后缺血及部分壞死物質吸收有關[27]。UAE對卵巢功能的影響仍存有爭議，國外一項研究顯示：UAE與手術治療相比，對卵巢功能的影響無統計學意義[28]。

5 高強度聚焦超聲腫瘤治療系統

1999年世界第一臺高強度聚焦超聲腫瘤治療系統商品機問世，它是由重慶海扶(HIFU)技術有限公司研發并生產的，因此又被稱為海扶刀。其用于治療子宮肌瘤的原理是：將高強度的超聲波聚焦在子宮肌瘤處，局部溫度迅速升至60℃～90℃，使肌瘤組織發生凝固性壞死，壞死組織可逐漸被吸收或瘢痕修復。此技術是在MRI實時引導下進行的精確治療，非侵入、無輻射、不出血，從體外治療子宮肌瘤，是真正意義上的微創治療方式。目前，國內外已有多家醫院開展此項技術。Hesley等[29]的研究指出：一個7 cm左右的子宮肌瘤海扶刀治療需要3 h，更大的肌瘤或多發的肌瘤需連續多次海扶刀治療；更大的肌瘤也可經GnRHa治療3個周期后再行海扶刀治療。Hindley等[30]對109例海扶刀治療的患者隨訪6個月報道：79.3%的患者癥狀明顯好轉，肌瘤的體積平均縮小13.5%。海扶刀治療的副作用：皮膚灼傷、腹壁皮下水腫、神經損傷、周圍器官的損傷等。是否對病灶準確定位、治療時間及采用的超聲能量是影響治療效果的重要因素。海扶刀治療子宮肌瘤的有效性及安全性目前仍缺乏大樣本的臨床對照研究的支持；另外，海扶刀設備較昂貴，普及較為困難。

綜上所述，傳統手術治療、內鏡手術治療、藥物治療、子宮動脈栓塞治療、高強度聚焦超聲消融治療等各有其優勢與不足；應根據醫生自身的能力和患者的年齡、癥狀、生育要求、經濟狀況及子宮肌瘤的部位、大小、數目等綜合考慮，做到個體化治療。當下，微創治療逐漸成為一種理念，選擇最適合患者的治療方法就是微創。如果醫生一味地追求微創治療的形式而不考慮患者及自身的情況，往往會使“微創”變成“重創”。

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孫靜。E-mail：sunjing61867@126.com