乙腦減毒活疫苗效果及安全性評估

張振國 孫麗

流行性乙型腦炎(japanese encephalitis，JE)是一種人畜共患傳染病，由乙腦病毒引起，通過蚊蟲傳播的一種急性傳染病，豬是乙腦最重要的傳染源，夏秋季為發病季節高峰。本病發病急，病情重，以中樞神經系統病變為主，病死率和致殘率高，是威脅公眾，特別是兒童健康的主要傳染病之一，部分重癥患者病后留有后遺癥，無特異性有效療法［1］。全球均有乙腦病例發生，在擁有30億人口的亞洲，JE是一個重要的公共衛生問題之一，也是引起病毒性腦炎的首要原因。據估計，乙腦病毒每年至少引起50 000例臨床新發病例，其中大部分為≤10歲兒童，并導致10 000例死亡患者，15 000例長期神經、精神系統后遺癥的發生［2］。在JE地方流行區，大部分人在15歲前已經感染過乙腦病毒。但如果近期有乙腦病毒輸入，任何年齡人群都會被感染。在某些地區，JE有季節性傳播的特點，但有些地區則全年均可傳播。我國絕大多數省(市、區)為JE流行區［3］，乙腦疫情的高發區，目前除了西藏、新疆、青海以外，都有乙腦的發生。據衛生部統計數據，1965至1975年是乙腦疫情的高發期，發病率達到了9.7/10萬～18/10萬［3］。控制JE的措施理論上包括滅蚊、豬和人類的免疫預防措施，其中疫苗是唯一有效的長期控制和預防JE的方法。免疫接種對控制JE效果明確，又具有很高的成本-效益性。預防和控制流行性乙型腦炎傳播的最有效、最經濟的手段是接種乙型腦炎疫苗(japanese encephalitis vaccine，JEV)。目前國內使用的JEV有乙腦減毒活疫苗(JEV，Attenuated Live;JEV-L)、乙腦滅活疫苗(非洲綠猴腎細胞)［JEV，Inactivated(Vero Cell)，JEV-I(Vero)］、乙腦滅活疫 苗 ［(JEV，Primary Hamster Kideny Cell，JEV-I(PHK))］［4］。2007年我國將 JEV納入國家免疫規劃，疫苗受種人群進一步擴大，因此選擇安全性好的疫苗十分關鍵。由于JEV-L的接種劑次較少，反應輕微和預防效果較好，因而在我國得到廣泛應用。隨著疫苗的逐步改進與應用，乙腦的發病率顯著下降。

1 乙腦減毒活疫苗的發展

1935年，首先在日本分離到乙腦病毒。1943年Sabin研制成一種粗制的鼠腦滅活疫苗，由于反應較重未能推廣使用。20世紀50年代初，我國研制成鼠腦及雞胚疫苗，1952年后逐漸在全國推廣使用，證實可降低乙腦發病率2～4倍。但由于鼠腦疫苗中含有動物腦組織成分，反應較重，少數人可引起過敏性休克、變態反應性腦脊髓炎等嚴重反應。1957年在北京地區發生一起嚴重神經系統反應，以后該疫苗停止使用。1958年后，試制成雞胚組織培養疫苗。經人體證明反應輕微，但中和抗體陽轉率和保護率較低，效果不夠理想。1967年后，采用地鼠腎細胞培養制成滅活疫苗，在流行地區觀察，其反應輕微，人群保護率達80%以上，血清中和抗體陽轉率為70% ～80%，目前在全國各地方廣泛應用，對減少該病的發病起到了一定的作用。20世紀80年代后期，我國研制成功并以SA-14-2株生產乙腦減毒活疫苗，它是我國俞永新等學者用具有良好免疫原性的減毒株SA14-14-2，通過原代地鼠腎細胞培養制備的活疫苗。JEV-L是目前唯一用于人類的乙腦減毒活疫苗，并已寫入WHO規程，與原代地鼠腎細胞滅活疫苗相比，乙腦減毒活疫苗能激發更強特異性的細胞免疫反應，血清中和抗體轉陽率更高，持續時間更長［5］。現主要大規模應用于中國大陸地區，也已出口韓國、尼泊爾、印度、韓國［6］、斯里蘭卡和泰國［7］。

2 乙腦減毒活疫苗上市前評價

敖堅［8］對齊齊哈爾市8～12歲兒童接種乙腦減毒活疫苗進行研究，接種第1劑次SA14-14-2毒株活疫苗3倍稀釋、30倍稀釋、300倍稀釋及3 000倍稀釋后的疫苗，其抗體陽轉率依次為92.3%、70.6%、62.5%和26.3%。SA14-14-2毒株原液組抗體陽轉率61.50%。接種第二劑次SA14-14-2毒株活疫苗30倍稀釋組抗體陽轉率為100%，GMT為22。均未觀察到嚴重異常反應。

迮文遠等［2］對JEV-L進行安全性研究，接種1 026名5～12歲兒童，分3組，第1組(47名兒童，接種最大劑量6.7logTCID50)，第2組(35名兒童)和第3組(944名兒童)接種稀釋后的疫苗，均進行臨床醫學觀察14 d，未監測到嚴重的癥狀或體征。按照1∶3，1∶5，1∶50稀釋后接種，其抗體陽轉率分別為100%、100%和83%。

馬文信等［9］對云南867名1～6歲兒童接種乙腦減毒活疫苗研究顯示，按照 1∶5，1∶10，1∶50 稀釋后接種，其抗體陽轉率分別為85%、71%和68%。未觀察到不良反應。

1996年由賓夕法尼亞大學醫學院和華西醫科大學聯合在成都對該疫苗效果調查的結果顯示，接種1劑次的保護率為80%，2劑次為97.5%［2］。由華西醫科大學、賓夕法尼亞大學醫學院、美國疾病控制中心等，對成都13 266名1～2歲兒童進行疫苗接種的觀察，證實SA14-14-2活疫苗的安全性良好［1］。

3 乙腦減毒活疫苗上市后評價

3.1 JEV-L上市后安全性評價

3.1.1 接種JEV-L第1劑次安全性評價:我國JEV-L自我國研制成功后，就在國內得到廣泛應用。該疫苗反應非常輕微，王世清等在兩種純化乙腦疫苗的不良反應對比觀察中，報告不良反應發生率較低為4.69%，李永成等［10］在凍干流行性乙型腦炎滅活疫苗(非洲綠猴腎細胞)和減毒活疫苗序貫免疫的安全性評價中報告的不良反應發生率較高為9.59%。

3.1.2 接種JEV-L第2劑次安全性評價:湖南省接種第2劑JEV-L后，報告不良反應發生率為5.72%［10］(湖南省乙腦減毒活疫苗的免疫程序為:初次接種為滿1歲兒童，2、6歲各加強免疫接種一針次，以后不再免疫)。

3.1.3 反應類型:國內外報道的接種乙腦減毒活疫苗出現的反應類型以一般反應為主，嚴重異常反應報道較少。多數接種者接種JEV-L后，僅發生了局部輕微反應、輕微的全身反應或是可控制的局部過敏反應，多數接種反應均為一過性，持續6～48 h，在72 h后全部消失［2，10，11］。接種 J EV-L，嚴重不良反應總報告發生率為11.4/100萬劑［12］。接種乙腦減毒活疫苗發生的嚴重不良反應有過敏性休克［2］、剝脫性皮炎［13］、過敏性紫癜［14］和接種部位局部凹陷［15］。

3.2 JEV-L上市后效果評價

3.2.1 接種JEV-L第1劑次效果評價:綜合國內類似文獻結果，接種第1劑次JEV-L后，乙腦中和抗體陽轉率由 3.33% ～27.4%［16-19］升 高 至 56.08% ～93.18%［16-23］，免疫后是免疫前的3～17倍。接種第1 劑次 JEV-L 后，GMT 由 1∶1.03 ～ 1∶12.6［17，18，24］上升到 1∶13.93 ～1∶57.48［16-18，20，21，23］，免疫后是免疫前的5～10倍。表明接種第1劑次乙腦減毒活疫苗的抗體陽轉率和GMT均高于免疫前，能夠使機體形成較好的免疫屏障。

3.2.2 接種JEV-L第2劑次效果評價:接種第2劑次JEV-L前(即接種第1劑次1年后)陽性率降為35.1% ～60.91%［21，22］，接種第2 劑次 JEV-L 1 個月后陽轉率可達 93.24% ～98.21%［16，20-22］，第 2 劑次免疫后是免疫前的2～3倍。第2劑次免疫前GMT為1∶2.07 ～1∶10.9［21，22］，第 2 劑次免疫 1 月后，GMT 是1∶28.6 ～1∶84.83［16，21，22］，第 2 劑次免疫后是免疫前的8～14倍。值得注意的是:接種第1劑次乙腦減毒活疫苗1年后，乙型腦炎減毒活疫苗的抗體陽性率和GMT都有一定程度的下降，提示接種乙腦疫苗有必要按照免疫程序及時進行第2次免疫，以確保高滴度的抗體水平來鞏固免疫屏障。

3.2.3 免疫保護率:國外報道，接種JEV-L后，乙腦報告年發生率為 0.18/100萬［25］;報告病死率為0.23%［11］。江蘇省在1995～2006年間接種JEV-L，乙腦年平均發病率為0.23/10萬［20］。河南省1993至2007年報告年平均發病率為5.08/10萬，病死率為12.14%［26］。經大量人群調查，接種1劑次JEV-L后，乙腦中和抗體陽轉率可達到80%，接種2劑次可達90% 以上［11，27，28］。國內外報道接種一劑次乙腦減毒活疫苗的血清抗體陽轉率為 83.4% ～ 99.3%［11，23，29］，而第2劑次的有效性可以達到98%，與栗永茂等［1］報道類似。國內外文獻報道接種1劑次乙腦減毒活疫苗，免疫保護性至少可以持續5年;接種2劑次，至少可以持續11年。是否給10歲以上的孩子接種3劑次以獲得終生保護［29］，有待進一步研究。

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