藥品注冊研制現場核查常見問題（藥學研究原始記錄）分析

北京市藥品審評中心（100061）田曉娟 張蘇 王藝霏 楊曉燕 王建嬌 陶林 馬書章 穆晗 陳寒梅 張雪 佟利家

《藥品注冊管理辦法》要求“申請人應當提供充分可靠的研究數據，證明藥品的安全性、有效性和質量可控性，并對全部資料的真實性負責”。作為配套的規范性文件，2008年國家食品藥品監督管理局發布《藥品注冊現場核查管理規定》，規定應對所受理藥品注冊申請的研制情況進行實地確證，對原始記錄進行審查，以確認申報資料的真實性、準確性和完整性。

原始記錄是申請人或其委托人進行了相應的研制工作的證據性文件，也是藥品研究機構撰寫藥品申報資料的依據。申報資料中申請人或其委托人完成實驗工作所使用的物料、儀器設備，采用的實驗條件、實驗方法、操作步驟、實驗過程，觀察到的現象，測定的數據，得出的結果結論等均應在原始記錄中有記載和體現，是對原始記錄中記載的試驗內容的總結與提煉。真實、規范、完整的實驗記錄是保證藥品研究結果真實可靠的基礎。只有客觀、準確、及時的記錄整個藥品研制的過程，真實地反映試驗過程和結果，研究軌跡清楚、可追溯，研究過程可重復，才能證明申報資料的真實性，才能保證其申報資料的數據準確、可靠。

2000年1月3日國家藥品監督管理局為加強藥品研究監督工作，保證藥品研究質量，發布了《藥品研究實驗記錄暫行規定》。明確藥品研究實驗記錄是指在藥品研究過程中，應用實驗、觀察、調查或資料分析等方法，根據實際情況直接記錄或統計形成的各種數據、文字、圖表、聲像等原始資料?；疽笫钦鎸崱⒓皶r、準確、完整，防止漏記和隨意涂改。

臨床前研究分為藥學研究和藥理毒理研究。2003年為提高藥物非臨床研究的質量，確保實驗資料的真實性、完整性和可靠性，保障人民用藥安全，國家食品藥品監督管理局發布了《藥物非臨床研究質量管理規范》。藥理毒理研究尤其是安全性試驗，一般是在GLP實驗室完成的。由于在GLP實驗室認證和日常檢查中，對其研究記錄有嚴格的要求和審查，因此，其研究記錄一般比較規范。而藥學研究單位由于沒有類似這樣的準入限制和日常監管，藥品注冊研制現場核查時經常發現一些實驗室原始記錄存在規范性的問題，不符合對原始記錄的基本要求，有可能影響到試驗結果的準確和完整。現將近年來，在藥學研制現場核查時發現的原始記錄中存在的問題以及產生的原因進行分析和總結。

1 存在真實性問題的記錄

2008年《藥品注冊現場核查管理規定》發布前后，核查原始記錄，發現許多原始記錄基本是申報資料的“手抄本”，原始記錄與申報資料高度一致，沒有摸索和失敗的記錄，試驗數據高度重復，如批生產記錄，不同批次高度一致；溶出度、殘留溶劑檢查數據精密度極高。此類原始記錄一般存在惡意造假的情況，一般是試驗時只零散的記錄了一些數據，甚至根本沒有進行試驗，申報資料參照模板整理完后，按照申報資料抄寫原始記錄，根據需要，隨意的取舍，甚至編造試驗及數據。沒有篩選、摸索過程和試驗依據，沒有失敗的記錄。常常出現申報資料的信息量大于原始記錄，或者申報資料的內容是正確的，而原始記錄是錯誤的情況。對于這類情況，在原始記錄核查中會通過對試驗可行性的審查、可疑數據的復查等，在現場進行確認，一經發現存在真實性問題，均按照不通過處理。

2 原始記錄不規范問題解析

除發現存在真實性問題的品種外，核查時還發現記錄不規范，不符合原始記錄基本要求的情況，存在準確性和完整性的問題。

2.1 造成原始記錄不規范的主要原因包括以下幾方面

2.1.1 事后謄寫 將物料量、測定數據、試驗結果等隨意記在一張紙上，或找一個臨時的本子記錄，試驗完成后再謄寫或整理實驗記錄。不僅有可能在謄寫過程中出現筆誤，增大了發生錯誤的幾率，造成結果不準確，出現申報資料與原始記錄不一致的情況；甚至還有可能參照實驗結果，向著自己主觀判斷的結果靠，給修改數據和現象“制造”了機會，造成偏差。

2.1.2 先試驗后記錄 液相、氣相等試驗，對樣品進行處理、進樣等，打出圖譜，幾天后，按照圖譜的信息寫試驗記錄，試驗記錄日期晚于圖譜日期。這樣有可能造成稱樣量、溶液體積、配制過程等數據的錯誤，影響最終結果。

（未完待續）