中藥飲片企業2010年版GMP認證面臨的問題及對策探討

北京松蘭飲片有限公司（102212）湯敏

中藥飲片是中醫藥療效的基礎，中藥飲片質量對中醫臨床用藥的安全性起著非常重要作用。中藥飲片的炮制是我國具有自主知識產權的技術。國家基本藥物目錄、醫保目錄把中藥飲片列入其中，正式把中藥飲片按處方藥管理，在此條件下，中藥飲片生產中存在的問題和解決問題的方法值得關注。2010版GMP及2013年3月出臺中藥飲片附錄（征求意見稿）（以下簡稱附錄征求意見稿），對中藥飲片生產企業提出了更高的要求，也面臨更大的挑戰。

目前，我國中藥飲片通過認證的企業大約900家，北京約有50家飲片企業，200多家中藥制劑企業，中藥飲片作為制劑企業的原料供應商，又是醫院、社區臨床用藥來源之一，藥品生產質量管理規范化至關重要，而新版GMP正是與國際接軌的認證規范，條款更加詳細，對于中藥飲片企業實施新版GMP有很多需要解決的問題。怎樣在GMP管理中發現問題，做好質量管理、廠房與設施、設備、機構與人員、物料與產品、生產管理、文件管理、確認與驗證、質量控制與質量保證等各方面的管理，完善各方面的文件，合理配備硬件設施。針對新版GMP查找企業自身存在或面臨的問題，提出有效的解決辦法是擺在中藥飲片生產企業重要的課題。

1 新版GMP與飲片附錄征求意見稿的主要修訂內容

1.1 新版GMP與征求意見稿對質量管理方面要求

1.1.1 新版GMP首先應建立符合藥品質量管理要求的質量目標，藥品注冊的有關安全、有效和質量可控的所有要求，要系統地貫徹到藥品生產、控制及產品放行、貯存、發運的全過程中。征求意見稿強調了中藥飲片的質量與中藥材的質量和炮制工藝密切相關，應當對中藥材的質量、炮制工藝嚴格控制；均體現了質量管理重要性。

1.1.2 質量風險管理：包括風險評估和風險控制。做為新增內容，在進行風險評估、風險分析、風險評價、風險控制等方面都很薄弱。需要在生產過程、檢驗過程等環節積累數據才能更好進行質量風險管理。

1.1.3 產品質量回顧分析：新版GMP與征求意見稿都要求按品種進行產品質量回顧分析。應當對產品質量回顧分析的有效性進行自檢是新增要求。征求意見稿要求企業應選取產量較大及質量不穩定的品種進行年度質量回顧分析，其他品種也應定期進行產品質量回顧分析，回顧分析的品種應涵蓋企業的所有炮制范圍。對于企業實施有了明確規定，指導性更強。

1.2 確認與驗證：新版GMP要求除了對生產設備、生產環境（或廠房）、生產工藝、檢驗方法等進行確認或驗證，在發生變更時，也應當進行確認或驗證。征求意見稿要求關鍵工藝參數應在工藝驗證中體現，關鍵生產設備和儀器應進行確認，關鍵設備應進行清潔驗證。規定按品種進行工藝驗證。

2 新版GMP認證飲片企業須面對的主要問題

2.1 質量控制與質量保證方面問題

2.1.1 質量檢驗方面：主要是檢驗品種多，任務重，壓力大。由于飲片企業一般要生產約500個品種，原料和成品均按藥典檢驗的品種約240個，有大約150個品種需檢驗含量，有的檢驗兩個含量，檢驗周期較長，有的需要一周左右。2012年以來國家對中藥材及飲片進行了專項整治，中藥材質量有所提高，藥材造假、增重、染色、增重、熏硫等現象有所減少，但藥材由于栽培品種的增加、采收季節不到、貯存時間及條件等因素影響，有些品種常出現不合格現象，給檢驗增加很多重復工作。大多根莖類、個別果實種子類等100多種中藥材檢測二氧化硫殘留量合格率只有50%左右，山藥、牛膝、粉葛、甘遂、天冬、天麻、天花粉、白及、白芍、白術、黨參等藥材及其飲片 “二氧化硫殘留量限度不得超過400mg/kg，對其他中藥材及飲片二氧化硫殘留量限度不得超過150mg/kg”[1]。有的最高達到4000mg/kg，最低的達10mg/kg。因藥材的質量直接影響飲片安全性和有效性，做好質量檢驗至關重要。

2.1.2 持續穩定性考察：由于中藥飲片劑型的特點，生產品種多、批生產量不同、批號多，大多數企業檢驗儀器、設備、人員不能滿足檢驗需求。因而企業需要對上市品種的持續穩定性進行考察，要在有效期或儲存期內每年按照全項檢驗內容對每個品種檢驗一次，由于幾百個品種做持續穩定性考察，對于飲片企業來說工作量非常大。

2.1.3 偏差處理：在生產管理偏差處理或實驗室超標調查新版GMP均有要求，企業在發現偏差處理時還很欠缺經驗，怎樣做好偏差處理按照偏差原因及分類進行調查、分析，確定主要原因，采取糾正與預防措施，是企業要重視的問題。

2.1.4 產品質量回顧分析：選取產量較大及質量不穩定的品種進行年度質量回顧分析，其他品種也應定期進行產品質量回顧分析。定期也可以選擇2～3年為一周期，因有些品種1年可能才生產1批，每個品種都需要有3批以上才能進行分析。對產品質量回顧分析的有效性進行自檢都需要花費很多時間、精力，需要真實積累、系統整理數據。

2.2 確認與驗證方面：廠房、設施、設備和檢驗儀器應當經過確認，生產工藝、操作規程和檢驗方法應進行經過驗證，并保持持續的驗證狀態。

中藥飲片要求按品種進行工藝驗證，企業實施過程工作量相當大。一般選擇生產范圍的品種，根據設備生產能力選擇不同品種和批量連續3批進行驗證，根據至少3批以上的數據證明生產工藝的穩定性，但一般企業認證時都發現很多不足之處，如方案缺少周密性、記錄、報告數據不準確、詳細等缺陷。

3 飲片企業做好新版GMP認證的對策及建議

面臨2015年12月底所有藥品生產企業必須通過新版GMP認證的嚴峻形勢，飲片企業必須提前至少1～2年做好GMP認證的各項準備工作。根據GMP條款及GMP認證指南，做好各方面的自檢，有計劃、有組織的進行認證準備，做好持續穩定性考察、質量回顧分析、風險評估、確認與驗證等工作，需要收集、積累真實的數據，工作量大、周期長，必須高度重視。文件管理和人員培訓也是認證的基礎工作，要按規范做好。

3.1 加強質量管理，做好質量控制與質量保證：按照《中國藥典》2010版一部[2]、《北京市中藥飲片炮制規范》2008年版[3]進行全檢，要配備足夠的檢驗儀器和專業檢驗人員以滿足品種檢驗要求。物料供應商要穩定，進廠藥材性狀應先把關，硫磺熏蒸嚴重超標的從顏色和氣味即可以判定，一般情況顏色太白或鮮艷或刺激味較大的藥材二氧化硫殘留量基本上都超標。物料和產品要嚴格按照質量標準檢驗，除了依據法定標準外，還需采用藥品檢驗補充檢驗方法和檢驗項目批準件[4]進行檢驗，可以控制染色、增重、造假、熏硫現象。要對生產全過程進行監控，工藝參數如炮制溫度、時間、火候等符合工藝要求，才能保證中間產品、成品的合格穩定。

3.2 質量風險管理：質量風險評估作為質量風險管理的第一步，主要按以下幾個方面進行。

3.2.1 風險識別：系統地運用信息來辨識危險因素，信息包含：歷史數據、理論分析、意見以及基于風險涉眾的幾率。主要關注的是“什么可能出錯？”這個問題包括識別可能的結果，為質量風險管理奠定基礎。

3.2.2 風險評價：對已經辨識和分析的風險與給定的風險標準進行比較。參照預先確定的風險標準對風險進行評價（可以風險的等級表示）；最后討論風險問題的危害會引起其他什么問題，后果會是什么？得出定量的結論：即使用RPN（定量分級值或者風險順序值）的相關內容的可能性數值來表示。根據風險危害發生的可能性和嚴重性，對風險進行定性描述，如“高”、“中”、“低”。

3.2.3 風險控制：在充分進行了風險分析的基礎上，針對風險起因制度預防措施，減低風險至可接受程度。

3.3 持續穩定性考察對策

3.3.1 持續穩定性考察產品批次的選擇：選擇1～3批品種進行穩定性考察，每個批次、每種規格品種取樣量為一次全檢量的十倍。要根據品種的性質，對易發霉、變質、生蟲、泛油、易揮發（含揮發油、芳香性）按照儲存條件進行分別儲存，一般按照觀察周期（3個月）性狀變化。陰涼儲存品種觀察2年，常溫儲存品種觀察3年。

3.3.2 考察條件、時間：長期穩定性試驗是在接近藥品的實際儲存條件下進行：溫度25±2℃，相對濕度：60%±10的條件下放置12個月為一周前，取樣時間從0個月開始，每3個月取樣一次，按穩定性重點項目進行檢測。將結果與0個月比較，確定藥物的有效期儲存期限。

3.3.3 考察要求：每到3個月時觀察性狀，到6個月時觀察性狀、測定水分、薄層色譜、浸出物等，到12個月時檢查性狀、水分、薄層、含量測定等。

3.4 偏差處理：應根據實際偏差原因，從人、機、料、法、環等方面進行分類分析，采取糾正預防措施。

以中藥飲片在炮制過程中出現含量的偏差為例說明：由于部分中藥材在原料檢驗合格的情況下，經過炮制后會出現不合格的現象，嚴重影響產品的質量，為了解決質量問題，通過對飲片所含成分及性質等多方面查找原因。

3.4.1 偏差分類：根據偏差的性質、偏差的范圍大小、偏差對產品質量潛在影響的程度以及是否影響患者健康和影響程度的大小分類，可分為次要偏差、主要偏差和重大偏差三類。

3.4.2 偏差調查：偏差根本原因調查主要從人員、設備及設施；產品及物料；文件及記錄；環境幾個方面進行。可以根據生產過程或檢驗過程出現偏差具體情況，根據以上案例進行分析：如選擇不同品種含相同成分的飲片進行分析，選擇含苷類飲片（白芍、酸棗仁、地黃），因白芍含有芍藥苷、酸棗仁含酸棗仁皂苷，地黃含毛蕊花糖苷等，均含苷類成分，通過對炮制后含量結果進行偏差分析[5]。

根據苷類藥材的性質應區別對待。苷類成分一般能溶于水和酒精中，因多溶于水，故水制苷類生藥時應盡量少泡多潤，以免溶解于水或發生水解而受損失；苷易溶于酒，所以炮制的輔料多用酒，增加溶解度，從而提高療效。因苷類成分多不耐熱，易分解[5][6]。對炮制后飲片進行檢驗，根據檢驗結果進行分析。

3.4.3 偏差根本原因分析：根據偏差種類進行分析，可從以下偏差種類找出根本原因。如投料錯誤、檢驗結果超標、生產過程缺陷?；煜⑸a中異物等。

根本原因：為檢驗結果超標和生產過程缺陷，主要原因是炒制溫度、時間影響苷類成分的含量。

3.4.4 糾正與預防措施：嚴格控制生產過程的工藝參數，控制炮制溫度、時間在工藝要求的范圍內，以下品種的炮制應按照北京市中藥飲片炮制規范進行。

3.4.4.1 炒白芍用文火炒至微黃色，文火要求在80～120℃，炒制白芍溫度一般應控制在80～100℃，15～20min對含量的影響要小，根據中國藥典2010年版方法檢驗，白芍原料芍藥苷含量達到2.0%左右時，炒制后芍藥苷含量既能達到含量標準1.6%以上，如果炒制溫度不能超過120℃，時間不能超過20min，防止顏色變黃色至深黃色，含量即能達到標準。

3.4.4.2 酸棗仁含酸棗仁皂苷A應不得少于0.030%，炒制超過100℃、20min后，炒制后含量下降20%左右或不合格。酸棗仁炒制溫度80～100℃，15min炒至表面微鼓起，微具焦斑。略有焦香氣時為宜。

3.4.4.3 地黃應含毛蕊花糖苷不得少于0.020%，應嚴格按照炮制規范要求，凈制或生品切制前盡量少泡多潤，加黃酒拌勻，悶潤時間要足夠，保證24～48h，蒸12～24h，中間倒罐一次，至黃酒完全被吸盡，色澤黑潤時，取出。每100kg凈生地黃，用黃酒30～50kg。毛蕊花糖苷含量即能符合標準要求。

3.5 產品質量回顧分析對策：如果選取產量較大及質量不穩定的品種進行年度質量回顧分析，其他品種根據留樣觀察情況選擇性做質量回顧分析。每年生產批次少于3批的品種可考慮兩年進行一次質量回顧分析，才能保證有更系統的數據支持，確保質量回顧的真實、合理，為質量管理、生產過程控制提供可靠數據。為確認在現行生產工藝及控制方法條件下產出的產品其安全性、有效性、持續性及質量符合規定的水平。發現明顯趨勢，對產品作出正確分析和評價，以利于更好改進。

3.6 確認與驗證方面：要想做好驗證工作，首先要有驗證總計劃，確認或驗證應當按照預先確定和批準的方案實施。在驗證過程中驗證數據收集非常重要，如工藝驗證應詳細記錄每個關鍵工序的各個數據：如炮制過程中溫度、時間、火候，壓力、監控并記錄各工序、各時間點的檢查結果。設備確認進行安裝確認、運行確認、性能確認、準確記錄各參數是否滿足生產工藝要求。并對檢驗儀器、分析方法進行驗證。確認或驗證完成后及時寫出報告，并經審核、批準。驗證的結果和結論（包括評價和建議）應當有記錄并存檔。為確保生產出合格、穩定、均一產品提供準確可靠的依據。

3.7 做好文件管理：GMP認證中，建立硬件同時，必須抓好軟件。文件制定應有指導性、可操作性、適用性、相關性。文件應符合GMP要求，內容應體現相關記錄名稱、編號或主要填寫內容，記錄要與文件相對應。

3.8 做好人員配備與培訓：首先是關鍵人員配備方面，企業負責人、生產管理負責人、質量管理負責人資質必須符合要求，并配備與企業規模相適應的質量控制和質量保證人員，并需進行崗位培訓合格后上崗。企業要生存發展，必須注重人員培養，提高人員專業素質，才能為企業規范化管理奠定基礎。

綜上所述，根據針對上述各方面問題的分析及對策建議可知，中藥飲片生產企業需要根據企業自身情況做好GMP認證準備工作，在GMP實施過程中有條不紊地做好各項基礎管理工作，需要企業負責人高度重視GMP工作，通過各方面培訓提高員工素質，關鍵人員與各部門人員密切配合，有效地執行規范要求，才能促進企業規范有序的健康發展，確保GMP認證順利通過。