萬古霉素和去甲萬古霉素所致白細胞減少的病例分析及藥學監護

毛 璐

0 引言

萬古霉素和去甲萬古霉素是化學結構相近的糖肽類抗生素，主要作用于細菌細胞壁，抑制細胞壁的蛋白質合成，同時對胞質中RNA的合成也具有抑制作用，對革蘭陽性球菌和桿菌具有較強的抗菌作用。萬古霉素為進口藥，去甲萬古霉素為國產類似藥，兩者療效及不良反應相似，但去甲萬古霉素的價格較萬古霉素低［1］。目前，萬古霉素仍然被美國感染病學會推薦作為多種部位甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌的首選用藥［2］。文獻報道，萬古霉素及去甲萬古霉素的主要不良反應為皮膚過敏反應、腎功能損害、肝功能損害等［3］。本文收集兩藥引起的白細胞減少病例，分析其特點，為臨床應用提供參考。

1 方法

收集我院2008年1月至2013年3月上報的萬古霉素及去甲萬古霉素相關的白細胞減少病例，診斷標準依據:白細胞計數 ＜4.0 ×109/L［4］，排除其他因素，藥物與白細胞減少的因果關系為可能及以上病例。對符合入選標準的病例年齡、性別、診斷、用藥劑量和時間、并用藥物，臨床表現、用藥前后血常規的變化、不良反應發生后的處理及預后等信息進行統計分析。

2 結果

2.1 病例一般資料 共收集與兩藥相關的白細胞減少病例11例，其中男9例，女2例，患者年齡最大71歲，最小25歲，中位數為54歲。

2.2 用藥情況 其中2例患者在治療期間順序使用了去甲萬古霉素和萬古霉素。單獨使用去甲萬古霉素的患者1例，單獨使用萬古霉素5例，3例患者治療期間合并使用了其他抗感染藥物，分別為亞胺培南西司他丁1例，頭孢曲松1例，頭孢他啶1例。

所有患者均為明確的骨感染患者，共送檢9例，其中2例感染明確但分泌物培養結果為陰性，其余7例根據細菌分泌物培養結果用藥，其中耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌4例，耐甲氧西林的凝固酶陰性葡萄球菌2例，高濃度慶大霉素耐藥糞腸球菌1例，屎腸球菌1例。根據我院院內感染細菌分布及骨感染治療指南，11例患者用藥基本合理，并未發現典型的不合理用藥。患者萬古霉素用量均為1g q12h，去甲萬古霉素用量均為0.8 g q12h，溶媒均采用0.9%250 mL NS，滴注時間均1 h。均符合說明書規定。發生不良反應的藥品批號均不同，其中2009年1例，2010年3例，2011年2例，2012年4例，2013年截止3月1例。可以排除藥品質量問題引發的不良事件。

2.3 不良反應發生情況 不良反應發生最短為累積用藥后10 d，最長為24 d，中位數時間為14 d。出現白細胞減少時累積用藥，最少為20 g，中位數劑量為28 g，白細胞減少情況均為輕度～中度，未發現重度白細胞或中性粒細胞缺乏病例。1例患者合并發熱，該患者應用萬古霉素治療感染，用藥12 d后出現發熱，體溫:38.8℃，注射賴氨比林后體溫降至37.8℃，之后每日晚間體溫最高可達39℃，清晨體溫正常，用藥13 d時查血常規WBC:2.73×109/L，N%38.1%，L%41.4%，MONO%20.5%，CRP正常。未停用萬古霉素，給予鹽酸小檗胺口服112 mg tid，用藥15 d血常規 WBC:2.53×109/L，N%35.5%，次日停用萬古霉素，換用依替米星繼續抗感染，換藥當日下午體溫降至正常，之后體溫一直正常。停藥4 d后復查血常規WBC:4.47×109/L，N%51.5%。其余10例患者除化驗白細胞減少外，無其他明顯自覺癥狀。

2.4 轉歸 發生不良反應后，所有病例均停藥處理，8例患者同時給予鹽酸小檗胺112 mg tid治療，其中3例加用重組人粒細胞刺激因子注射液，2例加用維生素B4片劑口服。11例患者中除3例患者停藥后未復測血常規外，其余8例患者均在1周內白細胞恢復正常。最短2 d，中位數時間為3 d。

3 討論

3.1 不良反應的發生時間 有文獻報道，萬古霉素引起的白細胞減少癥通常出現在治療1周或數周后，總劑量 ＞25 g［5］，與本次調查的結果相似。藥源性的白細胞減少癥被視為由免疫系統介導，或對骨髓的直接抑制造成的。其特點為發病晚，發生可逆性白細胞、中性粒細胞減少，停藥后白細胞和中性粒細胞在2～5 d可恢復正常。由于患者白細胞減少，多無其他伴隨癥狀，患者臨床感染控制情況尚可，醫生可能忽略血常規的定期檢測，可能出現白細胞減少不良反應延遲的情況。如某骨感染患者，根據細菌培養結果，選擇去甲萬古霉素抗感染，由于病情平穩，僅在用藥后第8天時監測血常規，WBC 6.48×109/L，N%75%。之后患者一直每日規律性使用去甲萬古霉素抗感染治療，未出現明顯不適。用藥23 d時，藥師提示醫生該患者用藥時間長，應警惕白細胞減少的不良反應發生。患者當日復測血常規，WBC 2.65×109/L，N%60%。由于患者治療期間未使用其他藥物，可排除其他因素，可以判定患者的白細胞減少很可能與去甲萬古霉素有關。推測該患者實際出現白細胞減少不良反應應發生在8～24 d之間，由于未及時監測血常規而未及時發現。因此，可能實際開始發生白細胞減少的中位數時間較調查結果的14 d短。

3.2 不良反應的表現 調查發現，多數患者并無自覺癥狀，所有患者僅1例合并發熱。筆者查閱相關文獻，發現多數萬古霉素引起的白細胞減少并不伴藥物熱，少數患者出現乏力、低熱、咽痛［6］等不典型癥狀。本次調查合并藥物熱的患者僅1例，與文獻報道的癥狀及轉歸類似［7］。因此，結果表明，萬古霉素所致白細胞減少合并藥物熱的患者較單純白細胞減少的患者更為罕見，這種患者往往被誤認為臨床感染復發，干擾不良反應的判斷，更易造成誤診及病情延誤。

3.3 不良反應的發生率 萬古霉素說明書提示，其血液系統不良反應包括:貧血，白細胞減少，血小板減少，嗜酸性粒細胞增多，發生率為0.1% ～2%。去甲萬古霉素說明書提示:個別患者尚可發生一過性周圍血象白細胞降低。但未提及發生率，也未提及發熱的不良反應。我院骨科(包括創傷骨科、矯形骨科、脊柱外科)的臨床觀察發現，該不良反應的發生率高于萬古霉素說明書提示的數據。萬古霉素引起中性粒細胞減少的發生率約為2%，有報道認為其發病率更高，約18%的患者白細胞計數低于4 000/mm3，8%的患者出現了嚴重的中性粒細胞減少(＜1 000/mm3)［7］。提示藥品生產廠家及國家藥監部門應及時修改說明書，以起到提示和安全用藥的目的。

3.4 藥學監護點 調查發現所有的白細胞減少均為臨床藥師首先發現并報告。這與臨床醫生對該藥的不良反應不熟悉、不敏感有關。所有患者用藥時間均較長，均為骨科感染病例。這可能是由于骨感染需要靜脈治療4～6周，一般在明確病原菌后，推薦進行單藥長程治療［8］。因此，需要臨床藥師及醫師特別關注骨感染長期靜脈使用萬古霉素及去甲萬古霉素的患者，警惕藥物不良反應的發生。臨床藥師可以在患者開始使用該藥物時，建立藥歷或電子日志，連續用藥10～14 d時，自動提醒監測血常規，如患者未發生不良反應，之后可以每3～5 d監測1次，以便及早發現，及早處理。對于用藥期間出現不良反應而感染未控制的患者，藥師可以協助醫生根據藥敏結果選擇其他藥物替代，如利奈唑胺、氨基糖苷類或喹諾酮類抗生素，不推薦更換替考拉寧。臨床觀察多數患者停用萬古霉素后，血常規可在短時間內恢復，并不影響后續的抗感染治療。白細胞減少不良反應情況較重者，可以配合使用升白藥物，大多數患者停藥后，白細胞在短期內可恢復正常。在此期間應囑患者多注意休息，避免勞累著涼，減少機會感染的發生。

［1］李靜，何綏平，甄健存，等.萬古霉素和去甲萬古霉素抗感染安全性和經濟學分析［J］.中國藥學雜志，2005，40(12):957-958.

［2］Liu C，Bayer A，Cosgrove SE，et al.Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of america for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children［J］.Clin Infect Dis，2011，53(3):e18-e55.

［3］劉楊，吳菊芳，蕭正倫，等.1031例患者應用去甲萬古霉素不良反應觀察［J］.中華內科雜志，2004，43(11):815-819.

［4］陳灝珠.實用內科學［M］.第12版.北京:人民衛生出版社，2005:2347-2349.

［5］張鑒，魏愛英，李彥博.藥物不良反應與合理應用［M］.第濟南:山東科學技術出版社，2001:68.

［6］劉麗英，李勇，古淑儀，等.萬古霉素致白細胞減少癥38例回顧性分析［J］.中國藥物警戒，2012，9(2):117-118.

［7］毛璐，何綏平，李靜.萬古霉素致藥物熱及白細胞減少一例［J］.藥物不良反應，2003(5):334-335.

［8］《應用抗菌藥物防治外科感染的指導意見》撰寫協作組.應用抗菌藥物防治外科感染的指導意見(草案)ⅩⅦ--骨和關節感染［J］.中華外科雜志，2005，43(4):270-272.