炎癥性腸病的病因及診治研究進展

牛潤章，張蘭蘭，司依馨

炎癥性腸病（IBD）首先在北歐和北美洲人群中發現，以后在世界各地均有報道[1]。IBD是一類病因尚未明確的慢性非特異性腸道炎癥，包括潰瘍性結腸炎（UC）和克羅病（CD），臨床表現為反復腹痛、腹瀉、黏液血便。近年來我國的IBD發病率不斷增高[2]，可能是環境、遺傳、感染、免疫、內臟的敏感性及精神因素等多因素相互作用所致[3]。隨著治療方案的不斷改進及生物制劑的應用，在IBD患者發病早期、緩解期或僅表現腹痛及排便習慣的改變時，給予患者最合適的治療，以提高這一群體生存質量的相關研究，已引起越來越多的關注，本文就這方面的研究近況作一綜述。

1 IBD的病因

1.1 遺傳因素 IBD有明顯的家族聚集性，其中一級家屬中患IBD的人群中，UC和CD發病率分別是普通人群發病率的2倍和5倍[4]。單卵雙生子同患UC和CD的一致性高達37.3%和10%，雙卵雙生子則分別為7%和3%。UC和CD均為多基因疾病。目前較多證據表明，3、7、12號染色體的某些區域與IBD有聯系，2、6號染色體與UC易感相關，16號染色體與 CD 易感相關[5]。

1.2 免疫因素 在IBD發病的免疫因素中，獲得性免疫較先天性免疫占更為主要的地位，且對組織造成的損傷更大。外源性微生物的入侵破壞腸道原來的正常菌群。在先天性免疫系統監視下，激發自身免疫系統。中性粒細胞、樹突狀細胞和巨噬細胞的激活與募集增強局部免疫應答：NK細胞則增強抗微生物因子，減弱炎癥反應。有研究顯示，在IBD的發病過程中，巨噬細胞和上皮細胞的激活啟發了免疫反應，而T細胞活化則使炎癥反應放大和慢性化。IBD患者黏膜固有層的免疫細胞對刺激可作出特異性反應，以Thl細胞為主的黏膜免疫應答則在UC中占優勢[6]。在細胞因子調節作用下，Th1/Th2紊亂引起并反饋性地加重Thl/Th2失衡，形成惡性循環[7]。

1.3 環境因素 環境因素包括感染和各種刺激等，研究最多的是感染。微生物在IBD發病中的作用一直受到重視，但至今尚未找到某一特異微生物病原與IBD有恒定關系。有研究認為幽門螺桿菌、副結核分枝桿菌及麻疹病毒等與IBD有關[8]。近年來副結核分枝桿菌及其他厭氧菌對IBD的激發作用進一步得到肯定，認為感染導致菌群失調，腸道內環境改變，通過抗原刺激、腸上皮細胞代謝、腸壁通透性增加，黏膜免疫系統的影響是IBD初發和復發的重要原因。

1.4 其他因素 有證據表明，IBD發病與精神壓力有關，這可能與機體的神經調節有關[9－11]。另外，非甾體抗感染藥（NSAID）、口服避孕藥等也可誘發IBD。非類固醇抗感染藥物可增加白細胞的黏附和聚集，減少前列腺素產生，從而加重UC病情。有口服避孕藥史的人群比未服藥人群IBD發病率高數倍。此外，種族和環境因素對TBD的發病也有一定影響。

1.5 UC與CD的差異 UC與CD的具體病因至今未完全明確，目前對兩者病因學較為統一的觀點是具有腸道黏膜免疫反應，從而導致炎癥的發生。兩者的主要不同之處在于：UC是局限于結腸部位，呈連續性分布黏膜層潰瘍性病變；CD則可能發生于腸道任何部位，呈局灶透壁型肉芽腫性病變。

2 IBD的診斷

2000 年成都會議對IBD的診斷標準進行了修訂，2007年我國消化病學術會議上通過了IBD診治規范共識意見[12]，我國IBD的診斷仍根據臨床表現、內鏡檢查、鋇劑灌腸、CT、MRI、B超等影像學檢查，活檢或組織學標本病理學檢查作出診斷，其中以內鏡診斷最為重要，它可以直觀地看到病變部位的黏膜情況。2010 WGO采用級聯法為成人IBD制定了診療指南[13]。

2.1 IBD 的臨床表現

2.1.1 CD和UC有共同的臨床表現 兩者均好發于20～30歲的人群，多以亞急性或慢性起病方式開始，但近年來兩者以急性暴發性起病者也有報道。兩者均表現為腹脹、腹痛、腹瀉，大便呈黏液稀便、黏膜膿便和膿血便，甚至血水樣便及里急后重。同時還有不同程度的發熱、關節炎、皮疹、虹膜睫狀體炎等，都有腸出血、腸狹窄、腸梗阻、腸穿孔等并發癥，病程較長反復發作，可造成營養不良。

2.1.2 CD的臨床表現 CD是胃腸道全壁層的炎癥，可累及消化道從口腔到肛門的各個部位，以末端回腸為主，常伴有腸外表現，腹痛多在右下腹，反復發作可伴腹部腫塊、梗阻、腸漏及肛門病變，以及發熱、貧血、體重下降、發育遲緩等全身癥狀。

2.1.3 UC的臨床表現 UC是累及直腸，并向近端結腸發展，嚴重者累及整個結腸，表現為腹痛、腹瀉、黏膜血便等，呈慢性經過，可有關節、皮膚、眼及肝膽等腸外表現。

2.2 IBD診斷 由于IBD診斷困難，故在臨床要做好排除診斷、綜合分析、從而做出客觀診斷。按照診斷的步驟，初發患者必要時隨訪3～6個月，而新的診治規范參考了中外文獻和最新的診斷指南、結合我國國情，立足普及與實用，更便于臨床應用。不過，在臨床實踐中發現誤診率相當高，UC與CD分別達到30%與60%[14]。腸鏡診斷對UC的確診率93.9%，CD77.3%，腸鏡檢查對IBD發生惡變的診斷具有重要意義，小腸鏡和膠囊胃鏡對小腸CD有一定診斷價值[15]，楮曄等[16]研究報道74例膠囊胃鏡確診小腸CD9例，合并狹窄慎用。影像學檢查如鋇劑造影對IBD有診斷價值，特別是小腸的病變可作為腸鏡檢查缺陷的一個彌補。MRI除能了解腸壁增厚情況和腸外的并發癥，還可顯示肛門括約肌內的瘺管。Higaki等[18]用超聲內鏡測定直腸壁厚度以確定UC的活動與否。

2.3 炎癥性腸炎與其他疾病的鑒別診斷 朱云等[19]研究報道淋巴瘤鑒別，免疫制劑的使用，部分炎癥性腸病可發展為醫源性淋巴細胞增生性疾病。楊汛等[20]研究報道311例肝膽胰病患者中檢出7例IBD，大多數無癥狀，有的在肝病末期原位肝癌移植后發病。冉志華等[21]研究認為CA125、CA199、CEA三項血清腫瘤指標的聯合應用，應用于IBD的早期篩查、鑒別診斷和治療。

2.4 炎癥性腸炎的內鏡檢查 歐陽欽[22]研究結腸鏡的診斷率為 93.9%， 在國外報道結腸鏡診斷率可達 80%～90%[23，24]，而對于小腸IBD患者，行膠囊內鏡或小腸鋇餐檢查[25，26]，Saruta等[27]研究表明膠囊內鏡的診斷敏感性及其觀察部位優于其他檢查方法并取代傳統的方式而成為主要的診斷手段。

3 IBD治療

3.1 IBD 治療指南的更新[28]英國 2004 年處理指南[29]：規定了活動性遠端UC的主要治療和重度UC的主要治療；美國2004年修訂的UC實踐指南[30]：規定治療的目的在于誘導癥狀與黏膜的緩解，提高患者生存質量。英國2006年克羅恩病與結腸炎組織委員會（ECCO）的共識意見[31]：在原有指南的基礎上對各種臨床問題進行界定，使指南內容更加深入細致，科學性、實用性更強。我國2007年IBD治療規范的共識意見[12]：有關UC與CD的處理與國外指南一致，但更強調正確診斷，全面評估。

3.2 一般治療 對癥支持治療，消除緊張情緒，養成良好的生活習慣，掌握分級、分期、分段治療原則，控制發作，確立內科外科治療的界限，預防復發和并發癥，根據病變范圍選擇不同的藥物和治療方法。

3.3 藥物治療 IBD的治療從20世紀30年代以來，柳氮磺吡啶和糖皮質激素是首選藥物。近年來，生物制劑和干細胞移植、促炎癥細胞和抗炎癥細胞因子、以及免疫調節在內的全新模式已經形成，極大地豐富了IBD的治療。

3.3.1 抗生素和生物治療 IBD主要是腸道感染和菌群失調引起，Rembacken等用Nissle株大腸桿菌來治療和預防IBD，療效與美莎拉嗪（1.5 g/d）類似。 Cionbetti等用乳酸桿菌治療 UC，使皮質激素順利減量。益生菌對IBD患者的治療作用是通過DNA介導的，聯合應用益生菌比單一用某一種菌的效果更好[32]，因此益生菌在調節腸道菌群失調、預防和治療 UC 有一定前景[33]。

3.3.2 生物制劑與干細胞移植療法[34]荷蘭學者研究發現，攜帶TNFα－308G/A等位基因的IBD患者，腸切除率明顯升高，而攜帶 TNFα－857C/T者則能降低 CD的風險，減少CD手術的概率，從而進一步證實TNFα與IBD的緊密聯系，臨床上用英夫利昔（lnfiximab）治療 IBD[35]。

3.3.3 促炎因子和抗炎癥細胞療法 IBD患者體內的促炎因子升高，抗炎因子減少，二者處于失衡狀態。對于IBD患者外周血CD＋CD25＋Treg和Foxp3表達水平可以利用流式細胞術和RT－PCR技術檢測分析。Treg細胞在人類腸道免疫穩態中的作用主要通過細胞接觸和細胞因子實現，即可通過接觸抑制Th1、Th2細胞和分泌IL－10產生廣泛非特異性，抑制炎癥作用。龐訓雷等[36]研究發現患者的Treg/Th17的平衡，可以為IBD的治療提供了新的方案，對預防IBD的發生或徹底治愈IBD提供新的治療方法。

3.3.4 腸道上皮內質網應激（ERS）的調控

3.4 中醫治療 中醫認為濕邪內蘊、氣血壅滯、脾腎虧虛是該病發病的關鍵所在[37]，根據辨證分型的不同，可選用常用的方劑有參苓白術散、四君子湯、理中湯、白頭翁湯、芍藥湯、四神湯、半夏瀉心湯等加減。此外，中藥制劑灌腸如錫類散、冰硼散，對輕、中度患者常有良效。姜黃素（curcumin）的分子藥理學研究已證實其類似PPAR－﹠配體與抗NF－kB，促凋亡作用，深入的中藥研究將有可能為IBD的補充與替換治療提供豐富的藥源和良好的療效[28]。

3.5 手術治療 治療的目的是控制疾病，提高生活質量，因此在治療中，應先考慮患病的結腸是否有保留的價值，若無需保留，則手術，在治療中，外科手術則應盡量推遲。

3.6 其他 血漿置換術正在研究中。

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