藥品注冊研制現場核查常見問題（藥學研究原始記錄）分析

北京市藥品審評中心（100061）田曉娟 張蘇 王藝霏 楊曉燕 王建嬌 陶林 馬書章 穆晗 陳寒梅 張雪 佟利家

（接8月下）

2.2.7 實驗過程 具體操作、觀察到的現象，異常現象的處理及其產生原因，影響因素的分析等。對于藥學實驗，在實驗過程中應具體記錄的內容為物料：固體，應記錄具體的稱量量；液體記錄體積；溶液配制方式：加熱、振搖、磁力攪拌、超聲等。工藝：物料的前處理、投入的物料名稱和量、投入方式和步驟、操作步驟、各工藝參數、現象、得到的物料量、異常情況及處理等。中間體的監控：監控時間點、方法、現象和結果、圖譜等。質量和穩定性研究：空白和校正情況、取樣量、溶液稀釋和配制步驟、測定步驟、測定數據、現象、異常情況及處理等。常見問題包括以下方面。

2.2.7.1 以實驗方案設計或實驗方法代替記錄，未對實驗過程進行記錄。如在溶出度線性試驗中，原始記錄和申報資料中均描述為：“……精密量取續濾液1ml至25ml量瓶中，加溶出介質至刻度，搖勻，作為溶液①。分別精密量取溶液①5ml、25ml、1ml、5ml，分別置……”，所述使用溶液①的量為36ml，超過了所配溶液的量（25ml）；以實驗方案代替實驗記錄，實驗時未及時記錄，與實驗方案相比有變化的地方，記錄中未注明。如果從實驗的可重現性進行核查，疑似存在真實性問題。方案或實驗方法中樣品、溶劑、濃度等量一般以“……左右”或“約……”等表示，而實驗過程中實際的取樣稱量、體積、溫度等必須是具體的測定數值。

2.2.7.2 實驗過程沒有取樣量、操作步驟，測定數據，只記錄了實驗結果，記錄不完整。如果不是在線記錄重量、體積、溫度等，一般應該有即時的數據記錄。如在工藝摸索中，考察物料的流動性，只記錄了結果：“流動性差、不易操作”，無具體數據。

在實際研究中，相關人員是通過樣品的休止角及流動時間對樣品的流動性進行的評價的，只有通過比較休止角及流動時間，才能在處方篩選過程中，對變化的趨勢作出判斷，才能對各處方的流動性、操作性做出比較。

2.2.7.3 未及時記錄實驗中操作等的變化，影響結果的準確性。如有關物質檢測限，原始記錄和申報資料進樣量均為20μl，圖譜顯示進樣量為10μl。

實際情況是有關物質檢測限測定中，當樣品稀釋至第三步時，根據圖譜中信噪比情況估計減半樣品濃度可接近檢測限。試驗中為簡化操作步驟，直接將20μl進樣量減少為10μl進行考察，但在記錄中由于慣性思維仍按照進樣量為20μl計算為0.42ng（稱樣量10.45mg/稀釋體積500000ml×進樣量20μl=0.42ng），實際圖譜顯示進樣量為10μl，所以檢測限應為0.21ng。

2.2.7.4 在一些合成工藝摸索實驗中，對中間體的控制采用HPLC法，只是提供了圖譜和數據，沒有相關的方法。對方法的適用性和有效性無從判斷。

2.2.7.5 在進行處方篩選時，應詳細記錄各處方中原輔料的使用量、配制過程及工藝參數，這些都是處方篩選的目標。如處方篩選原始記錄中，不同處方的設計方案沒有具體操作數據，如處方中各輔料無具體稱量數據，粘合劑無具體配制過程；原料藥投料缺少折算公式。

2.2.7.6 生產工藝缺乏系統的研究過程的描述和總結，缺乏從小試到放大生產的整個研究過程的推進的體現。在小試到中試放大過程中工藝參數、原輔料的變化等都應該有明確的記錄，有變化的理由等說明，減少隨意性，保證科學性。如制劑中試放大樣品制備委托其他公司進行，從小試到中試放大工藝參數等進行了調整變化，未說明變化的具體情況，也沒有說明變化的原因。

2.2.7.7 需要進行空白試驗或系統適用性試驗的，應對空白試驗或系統適用性試驗進行記錄，包括溶液配制、操作步驟、結果等。如空白滴定未記錄具體的體積及相應的電位值，僅給出了0.1ml，且僅作一次空白，每個方法學驗證未按要求做空白校正，甚至中間精密度（由另一個檢驗員測定）也未進行空白校正。

2.2.7.8 實驗前需要進行校正的儀器設備，應該記錄校正情況，包括使用的試劑、簡述校正步驟、校正結果等。熔點儀、pH計、滲透壓等使用前需要進行校正，應記錄校正過程和結果；采用其他試驗的數據或方法，應記錄來源，以保證數據的準確性。

2.2.7.9 使用UV、IR、HPLC等儀器測定時，一定要及時記錄，包括樣品的配制過程，以保證所用的樣品、溶劑、溶液濃度等是正確的。只留有圖譜，不能說明圖譜代表的就是所測的樣品，應與原始記錄相對應。如UV鑒別試驗，申報資料中提及對照品、輔料進行UV掃描并給出結果，但原始記錄中未見相關試驗記錄，試驗無法溯源，對其真實性產生質疑。