替羅非班治療急性冠脈綜合征的臨床應用進展

天津市泰達國際心血管病醫院（300457）韓麗

急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndromes，ACS)是一種常見的嚴重的心血管疾病，是冠心病的一種嚴重類型。常見于老年、男性及絕經后女性、吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥、腹型肥胖及有早發冠心病家族史的患者。ACS患者常常表現為發作性胸痛、胸悶等癥狀，可導致心律失常、心力衰竭、甚至猝死，嚴重影響患者的生活質量和壽命。由于不同類型的ACS的治療策略存在一定差異，根據患者發病時的心電圖ST段是否抬高，可將ACS分為急性ST段抬高性心肌梗死（STEMI）和非S T段抬高性急性冠狀動脈綜合征（NSTE-ACS）。其中，心肌損傷血清生物標志物[肌酸激酶同工酶（CK）-MB 或心臟肌鈣蛋白（Cardiac troponin，cTn）]測定結果，NSTE-ACS又包括非ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）和不穩定型心絞痛（UA）。

絕大多數ACS是冠狀動脈粥樣硬化斑塊不穩定的結果。動脈粥樣硬化斑塊的不穩定是ACS發病的共同機制。盡管STEMI和NSTE-ACS的病理機制均包括冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂、血栓形成，但STEMI時，冠狀動脈常常急性完全阻塞，因此需直接行冠脈介入治療( PCI)或靜脈溶栓，以早期、充分和持續開通血管，使心肌充分再灌注。然而，NSTE-ACS時，冠狀動脈雖嚴重狹窄但常常存在富含血小板的血栓性不完全阻塞。ACS患者體內往往存在易損斑塊。與穩定斑塊相比，易損斑塊纖維帽較薄、脂核大、富含炎癥細胞和組織因子。斑塊破裂的主要機制包括單核巨噬細胞或肥大細胞分泌的蛋白酶消化纖維帽；動脈壁壓力、斑塊位置和大小、血流對斑塊表面的沖擊等。ACS患者通常存在多部位斑塊破裂，因此多種炎癥、血栓形成及凝血系統激活的標志物增高。

患者在心絞痛發作之前，常有血壓增高、心率增快、肺動脈壓和肺毛細血管壓增高的變化，反映心臟和肺的順應性減低。發作時可有左心室收縮力和收縮速度降低、射血速度減慢、左心室收縮壓下降、心搏量和心排血量降低、左心室舒張末期壓和血容量增加等左心室收縮和舒張功能障礙的病理生理變化。左心室壁可呈收縮不協調或部分心室壁有收縮減弱的現象。AMI時主要出現左心室舒張和收縮功能障礙的一些血流動力學變化，其嚴重度和持續時間取決于梗死的部位、程度和范圍。右心室梗死在AMI患者中少見，其主要病理生理改變是急性右心衰竭的血流動力學變化，右心房壓力增高，高于左心室舒張末期壓，心排血量減低，血壓下降。

鹽酸替羅非班阻止纖維蛋白原與糖蛋白IIb/IIIa結合，因而阻斷血小板的交聯及血小板的聚集[1]。體外試驗顯示，鹽酸替羅非班可抑制二磷酸腺苷（ADP）誘導的血小板聚集及延長健康受試者和冠心病患者的出血時間（BT）[2]，這表明鹽酸替羅非班可強效抑制血小板功能[3]。因此，替羅非班被廣泛應用于急性冠脈綜合征的治療[4][5]。本文對替羅非班治療急性冠脈綜合征中的應用計量、作用機理以及對血管內皮細胞的影響等方面做一綜述，以期為臨床合理用藥提供一定的依據。

1 替羅非班在ST段抬高型急性冠脈綜合征的臨床應用

急性心肌梗死在PCI的治療過程中，常采用藥物洗脫支架，能夠有效地改善急性心肌梗死患者的預后效果，顯著降低患者在中、遠期再次狹窄及遠期不良反應發生率[6]。但是采用藥物洗脫支架治療會嚴重影響病變部位和遠期血管內皮細胞的恢復和功能的修復速度，此外，還會影響皮內細胞介導的舒血管作用，使缺少內皮細胞保護的血管直接暴露在大量的縮血管物質（如血清素、血栓素等）中，血管的收縮，會使血栓進一步加重，嚴重影響梗死區域的血流速度，間接增加了PCI術后的缺血事件發生率，使患者的近期預后效果不理想[7]。臨床應用替羅非班能夠顯著地改善急性心肌梗死在PCI術后的近期預后，而且使藥物洗脫支架的治療效果更加理想，顯著提高患者的近期及遠期的預后效果。替羅非班的作用機制主要有以下幾方面：①通過抑制纖維蛋白原和血小板Ⅱb/Ⅲa受體結合，從而抗血小板聚集、激活，降低病變部位的血栓負荷[8]；②抑制血小板在激活過程中釋放的大量縮血管物質及炎癥因子，從而降低炎癥反應和血管進一步收縮的情況，提高梗死血管的復流[9]；③改善由藥物洗脫支架引起的內皮細胞功能紊亂，提高內皮細胞介導的舒血管作用和PCI術后的梗死血管的血流。減少血流介導的擴血管作用的隨機性，改善梗死相關血管的血流量和缺血狀況。④降低PCI治療過程中的微血栓脫落引發的血管遠端栓塞發生率，改善患者的微循環，增加梗死區域的灌注。替羅非班通過上述四個方面的治療效果，有效地提高梗死血管的血流開通率，并改善梗死區域灌注，從而提高心肌細胞水平，減少心肌無復流區域的壞死面積，改善心功能，還降低了急性心肌梗死在PCI治療過程中的死亡率和不良反應（如中風、心力衰竭、缺血等）發生率。

2 替羅非班在非ST段抬高型急性冠脈綜合征的臨床應用

馮姍等人的研究提示[10]，急性冠脈綜合征的患者采用血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑（替羅非班）聯合PCI治療能夠顯著降低患者在治療期間主要心血管不良事件（MACE）的發生率及遠期預后再次并發心梗的發生率和死亡率，尤其是患者在早期應用二者聯合治療，效果更佳。而患者不使用替羅非班，單純采用PCI或保守治療其近期MAGE發生率及遠期再狹窄率均顯著升高。這一研究結果表明在急性心肌梗死的患者的早期治療中采用替羅非班聯合PCI，能夠有效的降低急性冠脈綜合癥患者的近期、遠期的預后效果。而且在采用替羅非班治療的過程中進行PCI術相比在使用替羅非班后進行PCI術的治療效果更加理想。因此，臨床針對高危的NSTEACS患者，需要在早期進行替羅非班聯合PCI的治療。

3 替羅非班臨床應用的劑量

隨著血小板的抑制程度不斷增加，血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑改善PCI術后的預后效果也更加明顯，但是與此同時發生出血及嚴重并發癥的幾率也會增加[9]。兩者之間的最佳平衡點目前尚未能找到，仍需要進一步研究。目前大多數學者的觀點是：在此類藥物使用過程中，血小板的聚集抑制達到80%以上，才能更好改善PCI的預后效果[10][11][12]。但是臨床治療中表明，使用劑量為10μg/kg靜脈推注+0.15μg·kg-1·min-1靜脈維持的替羅非班效果不明顯。何宗云、吳焱賢等人的研究結果顯示[13]，替羅非班在給藥的15min內血小板抑制率較低僅有83%，可見替羅非班的使用劑量不足。依據以上的臨床實踐數據，筆者總結兩個替羅非班的應用劑量，為臨床治療提供參考：①靜脈推注10μg/kg+靜脈維持0.4μg·kg-1·min-1+靜脈維持（30min后）0.15μg·kg-1·min-1。這種用藥的劑量能夠顯著提高替羅非班的血小板抑制率，而且能夠降低患者圍手術期出現MACE事件發生率，但是出血及其他并發癥發生的危險性也會有所增加[2][14]。②靜脈推注25μg/kg+靜脈維持0.15μg·kg-1·min-1。這種用藥的劑量能夠使血小板的抑制達到理想效果，而且降低圍手術期MACE事件發生率，但是出血及其他并發癥發生的危險性也相對增加[2][15]。

4 替羅非班對內皮細胞的影響

血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑在抑制血小板介導中能夠起到縮血管的作用，而且此類藥物除了具有抗血小板的作用外，還能夠抑制血小板釋放過量的氧自由基、血清素及血栓素達到抑制縮血管的作用，從而保持遠端冠狀動脈的舒張反應[14]。Winter[16]研究發現內皮細胞依賴的舒血管物質（乙酰膽堿）與內皮細胞非依賴的舒血管物（硝普鈉）聯合替羅非班使用前后的血流量變化，結果表明乙酰膽堿聯合替羅非班能夠有效的加強血流量，而且要強于硝普鈉聯合替羅非班加強的血流量。可見替羅非班的擴血管作用主要是增強NO生物的活性提高內皮細胞的功能，增強內皮細胞介導的舒血管作用，從而改善血流量。但目前尚不了解替羅非班改善NO生物活性介導擴張血管的治療機制。大部分學者認為，替羅非班能夠抑制血小板的激活，在抑制血小板的過程中釋放活性氧族，氧族介導的超氧化作用增強NO生物的活性[8][17]。

5 總結

替羅非班是一種非肽類的血小板糖蛋白IIb/IIIa受體的可逆性拮抗劑，通過阻斷血小板聚集最后的共同通路，有效抑制血小板聚集來達到抗凝效果。目前，替羅非班已被廣泛應用于急性冠脈綜合征的治療臨床，療效確切，但關于其臨床應用計量及應用時機仍存在一定的爭議，因此，有必要進行大規模前瞻性多中心隨機臨床對照研究對替羅非班的應用計量及應用時機進行研究，為其臨床應用提供更為有效的依據。