基于個體化治療思想的中藥群體藥代動力學芻議

姜俊杰王建農謝雁鳴

（1中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京，100700；2中國中醫科學院西苑醫院，北京，100091）

基于個體化治療思想的中藥群體藥代動力學芻議

姜俊杰1王建農2謝雁鳴1

（1中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京，100700；2中國中醫科學院西苑醫院，北京，100091）

目前，臨床中，醫生常不考慮患者的生理、病理等多種因素，而采用固定的治療劑量對患者進行治療，常造成療效不佳、不良反應增多等情況。因此，開展可體現個體化治療思想的群體藥代動力學尤為重要。本文針對個體化治療的必要性、中醫理論中的個體化治療及其局限性、開展中藥群體藥代動力學的意義、研究對象及關鍵問題進行詳細闡述。

中藥群體藥代動力學；個體化治療；關鍵問題

近年來，新藥日益涌現，研發成本不斷增加，研發周期不斷延長［1］。但臨床中，藥物治療與患者的生理、病理等多種因素相關，治療方案常因未考慮上述因素而存在未達到預期療效、安全性不佳等諸多問題。因此，必須尋求一種可以根據患者自身病情的特點而優化治療方案的個體化治療方法。群體藥代動力學應運而生，它可以根據患者的年齡、性別、體重、疾病狀態、遺傳、食物等具體情況，制定個體化的給藥方案，而將群體藥代動力學（Population Pharmacokinetics，PPK）方法引入中醫中藥領域亦非常必要。

1 個體化治療的必要性

隨著現代醫學的發展和醫療模式的轉變，個體化治療逐漸被人們所重視。長期以來，對于同一種疾病的治療，臨床用藥總是采用相同的劑量。但因個體間存在著或多或少的差異，故同一用藥劑量不可能適合于所有患者，以至于具有相當比例的人群用藥后出現不良反應，或者療效較差。

個體差異，具體表現為生物學差異，如年齡、性別、身高、體重、基因遺傳特征等，和個性、心理、價值觀差異［2］。個體差異導致臨床中應用同一種藥物、同一個劑量，而出現不同的藥物代謝過程和療效。有的患者有效，有的患者無效，有的患者甚至發生過敏等不良反應。

所以，在臨床上，醫生首先應該對患者的具體情況進行分析，然后制定出最佳治療方案和用藥劑量。這樣不僅能夠提高藥效，而且減少藥物毒性反應。個體化治療將為臨床更安全、有效、經濟地合理使用藥物提供重要的途徑，充分體現以人為本的醫療理念。世界衛生組織（WHO）指出21世紀的醫學將從疾病醫學向健康醫學發展，從群體治療向個體治療發展。個體化醫療的模式，反映了醫療衛生領域學科發展的前沿，在未來醫學發展中具有舉足輕重的作用。

2 中醫理論中的個體化治療思想及其局限性

事實上，中醫兩千多年來的臨床實踐是最典型的個體化治療。整體觀念和辨證論治是中醫思想的精髓所在。中醫天人相應的整體觀，不僅考慮人自身的因素，比如先天稟賦、飲食、七情等對健康及疾病的影響，而且，社會環境、自然環境、地理氣候等亦受到同樣的重視。辨證論治是中醫診療中最具特色、最能體現個體化治療的思想。同一種病，由于致病因素、機體反應、氣候環境等不同，而表現為不同的證。根據證型來處方用藥，充分體現出個體化治療的特點。中醫治療疾病時亦重視用藥劑量，比如，《傷寒論》中的小承氣湯治療實熱阻滯、熱結旁流證，組成為大黃四兩、枳實三枚、厚樸二兩。厚樸三物湯的藥物組成與小承氣湯相同，但劑量不一，大黃四兩、厚樸八兩、枳實五枚，其功效行氣破結。另外，仲景亦根據患者的體質而酌情用藥，在四逆湯中提到：“用附子一枚，生用，去皮，破八片；強人可大附子一枚。”在十棗湯中，有“強人服一錢匕，羸人服半錢”之說。

雖然中醫理論中處處體現個體化治療思想，但具有明顯的經驗型特征。因此，后世醫家較難把握其本質規律，這就使中醫臨床用藥造成相當的盲目性。古人云：“中醫不傳之秘在于量”，特別是過去的老中醫“傳藥不傳量，傳子不傳女”的現象，更是給中藥用量蒙上了一層神秘色彩［3］。個體化治療的理念雖然在中醫學辨證論治思想中得以體現，但仍得不到國際認可。因此，既要繼承和發揚中醫學個體化用藥的優勢，保證療效，又要將傳統中醫學與現代醫學理論及高新技術手段相結合，進一步闡明中醫個體化治療的科學內涵。

3 開展中藥PPK的意義

開展中藥PPK研究不僅為中醫個體化治療提供客觀依據，解決中成藥應用的現狀，同時還可為現代醫學在個體化治療方面的研究和發展提供新的模式和思路。PPK是藥代動力學領域中近幾十年來發展起來的一門新分支，它是將經典的藥代動力學基本原理與統計學模型相結合，可定量描述生理、病理、合并用藥等多種因素對藥物代謝的影響，分析藥物代謝動力學特性中存在的變異性，考察患者群體中藥物濃度的決定因素，從而指導用藥方案的調整，增強藥物的安全性及有效性［4］。PPK的研究思想與中醫學的整體觀念、辨證論治等思想高度一致，它的應用和發展可為中醫臨床用藥提供有力的技術支撐，可以說，PPK是傳統醫學與現代科學在藥物應用領域相結合的紐帶。

4 中藥PPK的研究對象

中藥PPK的研究重點和意義之一，在于其研究結果可以降低中藥不良反應事件。因此應針對中藥不良反應的現狀及其產生原因，如藥物因素、機體因素、用藥因素大力開展中藥PPK研究。目前，中藥PPK主要研究對象是治療窗窄的有毒中藥、不良反應較多的中藥注射劑。

4.1 治療窗窄的有毒中藥 由于有毒中藥或其有效成分的有效量、極量、致死量等均比較接近（治療窗窄），而且其毒性成分絕大部分為有效成分，具有較好的治療作用，雖然臨床應用極不安全，難以控制劑量，但仍廣泛應用于臨床。由于PPK研究結果具有根據個體因素，合理指導調整給藥方案的獨特優勢，因此為避免有毒中藥中毒，使有毒中藥安全有效的應用于臨床，采用PPK的方法，對有毒中藥進行深入探討，對這類中藥的合理應用具有十分重要的意義。

4.2 不良反應較多的中藥注射劑 中藥注射劑在臨床上廣泛應用，特別在治療心腦血管疾病、急性感染性疾病、惡性腫瘤等疾病中發揮著不可替代的重要作用。隨著中藥注射劑臨床應用范圍的擴大，相關不良事件的報道也日趨增多。因此，采用PPK方法研究中藥注射劑應用劑量，為減少不良反應的發生尤為重要。

5 中藥PPK研究的關鍵問題

隨著檢測儀器的日新月異以及計算機技術的迅猛發展，各種靈敏精準的分析儀器和方便快捷的應用軟件應運而生，為中藥PPK研究提供了便利的技術條件，帶來了良好的契機。然而，中藥與化學藥物不同的是，中藥并非單體，它具有多成分、多靶點、多效應的作用特點，這又為中藥PPK研究帶來了困難及挑戰。因此，如何應用現代科學技術手段開展有中醫特色的PPK研究，使其既反應中醫用藥特色，又與現代科學接軌，被國際所承認，是現階段中藥PPK研究面臨的核心問題，而解決這一核心問題的關鍵在于多成分中藥藥時曲線的擬合［5］。目前的藥代動力學數學模型大多建立在單個成分的基礎上，這與中藥復方所體現的整體效應相違背，因此，建立中藥復方成分總量的藥代動力學參數體系是解決問題的基本思路。

中藥多組分整合藥代動力學可整合中藥多成分的藥代動力學參數，以表征復方總體代謝特征。它通過綜合評價中藥所含成分的藥代動力學特征，選擇具有確切藥效和適宜藥代動力學特征的幾種成分作為標志性成分。在獲得各成分的藥時曲線后，根據各成分對整體藥代和藥效的權重貢獻，選擇合適的建模方法，對各成分藥時數據進行模型整合，獲得能夠最大程度表征中藥整體動力學特征的參數［6］。以血塞通注射液和脈絡寧注射液為模型藥物，采用多組分整合藥代動力學方法開展了兩種注射液的PK、PK/PD、PPK/PPD等研究，證明了該方法的合理性和可行性［7-9］。

另外，總量統計矩方法是另外一種可體現中藥整體特征的曲線擬合方法。總量統計矩分析方法能克服線性模型的局限，整合復方各單一成分動力學參數，能較客觀地描述中藥復方整體量變行為，達到中藥復方微觀各成分參數與宏觀總量動力學參數的統一。既能采用基礎藥代動力學方法進行研究，又與中醫整體觀念相契合。目前，已利用總量統計矩法評價祛瘀清熱顆粒中大黃酸與大黃酚在家兔體內的藥代動力學特征［10］，擬合補陽還五湯中有效成分黃芪甲苷、芍藥苷與苦杏仁苷三種成分的藥代動力學參數［11］，擬合當歸補血湯指紋圖譜成分等［12］。表明本法能反映中藥復方及制劑應用的實際情況，證實了其理論、計算方法、運算過程的正確性。

6 小結

中藥PPK充分體現個體化治療的思想，且具有較高的科學性。但對于中藥及復方這樣復雜的多成分體系，如何整合多成分藥代動力學參數是解決中藥藥代動力學研究的關鍵和核心問題。目前，關于中藥復方的藥代動力學研究尚處于探索階段，研究方法尚未達成共識。因此，針對中藥PPK研究的重點和難點，調整思路，充分利用新技術新方法，不斷地深入研究，中藥PPK必將取得更大的發展。

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（2014-08-06收稿 責任編輯：洪志強）

Chinese Medicine Group Pharmacokinetic based on Individualized Treatment

Jiang Junjie1，Wang Jiannong2，Xie Yanming1
（1 Institute of Basic Research in Clinical Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China；2 Instituteof Basic Research in Clinical Medicine，Xiyuan hospital，Beijing 100091，China）

Nowadays doctors do not often take into account physiological and pathological factors of patients，instead fixed drug dosage are applied to all patients，resulting in poor efficacy and adverse reactions.The author think individualized treatment using drug group pharmacokinetics is particularly important.The paper deals with the need for individualized treatment of traditional Chinese medicine，the limitations，significance of Chinesemedicine group pharmacokinetics，and key issues in details.

Chinesemedicine group pharmacokinetics；Individualized treatment；Critical issues

R969.1

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.09.002

中國中醫科學院客座研究員聯合創新項目（編號：ZZ070834）；中國中醫科學院科技創新團隊建設項目（編號：PY1303）；國家“重大新藥創制”科技重大專項（編號：2009ZX09502-030）

姜俊杰，博士，助理研究員，研究方向為中藥上市后臨床再評價，Tel：（010）64014411-2802，E-mail：studentjiangjunjie＠163.com

謝雁鳴，研究員，博士生導師，研究方向為中醫臨床評價方法研究，Tel：（010）64014411-3302，E-mail：datamining5288＠163.com