癡呆與輕度認知障礙的流行病學、發病機制和診治應用研究——2013年度國家科學技術進步二等獎

賈建平

(首都醫科大學宣武醫院神經內科，北京100053)

癡呆與輕度認知障礙是我國衛生領域重大疾病，給社會和家庭帶來了沉重負擔。本項目圍繞癡呆和輕度認知障礙的流行病學、發病機制、診斷和治療進行了長達10余年的系統研究，尤其對最常見癡呆類型—阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)開展了深入探索，共發表SCI收錄論文102篇，其中影響因子(impact factor，IF)＞5的論文28篇，發表中文核心期刊論文475篇，主持制定和出版了《中國癡呆與認知障礙診治指南》和其他癡呆相關專著8部，獲得國家發明專利授權12項，省部級獎項7項，研制出抗AD新藥2個，AD診斷試劑盒1個。

1 研究內容

1.1 建立了縱向研究隊列人群，構建了國內最大的癡呆與輕度認知障礙臨床信息和生物標本庫

從1996年開始，本項目在北京地區建立縱向研究隊列人群。采用縱向追蹤調查的方法，連續14年對北京地區老年人群進行了癡呆的大樣本、系統性流行病學研究，首次在國內報道了老年人認知障礙發病規律及其預后影響因素［1］，為老年期癡呆的防治提供了重要的依據，并獲2003年北京市科學技術二等獎。從2007年開始，本項目開始調查北京地區老年人群輕度認知障礙的患病率和危險因素，發現60歲及以上老年人輕度認知障礙患病率為11.6%［2］。從2008年開始，在全國5地區逐步建立了基于城市和農村人群的縱向研究隊列，開始了對上述地區癡呆與認知障礙患病率和危險因素的調查工作，為進一步開展我國癡呆與輕度認知障礙的防治奠定了基礎。

本項目從1999年開始進行癡呆與輕度認知障礙患者臨床信息和生物樣本的收集工作，10余年來逐漸在全國構建了一個覆蓋17省市的收集網絡，于2011年創建了中國首個癡呆注冊登記系統，目前收集了癡呆和輕度認知障礙患者及正常對照共20 000余例，包括臨床資料、神經心理學資料、影像學資料、血清血漿樣本和DNA樣本;同時還收集了50余個AD的家系，繪制了完整的家系圖譜。對所有資料實行計算機數據庫管理，形成了國內最大的癡呆與輕度認知障礙臨床信息和生物標本庫，在此基礎上進行了發病機制的系列深入研究［3］，受到國際廣泛關注，于2012年獲得國自然中加國際合作項目資助(812111340)。

1.2 明確了中國人群AD相關易感/致病基因及重要蛋白功能，為AD遺傳學機制和針對性藥物研發提供了依據

1.2.1 明確了相關的中國人群AD遺傳易感/致病基因

本項目在國際上首次報道了中國家族性AD在早老素1(PS1)基因上的兩個突變位點:V97L和A136G［4］。在國際上首次發現攜帶PS1突變的轉基因小鼠模型出現Tau蛋白異常磷酸化，但不伴有Aβ沉積的病理改變［5］，成為一個獨特的AD單轉基因動物模型，為AD發病機制的研究提供了新思路。

本項目對涉及散發性AD發病多個環節的50余個候選基因進行了系統篩查［6-7］，在國際上首次報道了20余個變異位點與中國人群散發性AD發病相關，并發現淀粉樣前體蛋白(APP)、去整合蛋白和金屬蛋白酶9(ADAM9)、胰島素降解酶(IDE)、微管相關蛋白tau(MAPT)、前咽缺陷因子－1(APH－1)基因啟動子區變異通過改變基因轉錄活性調控相應蛋白的表達［7］，影響Aβ、Tau代謝，最終導致神經元變性死亡。這是目前國際上對散發性AD易感基因啟動子區變異及其功能最系統的研究之一，為我國AD遺傳學機制及針對性藥物研發提供了依據。

1.2.2 闡明了相關的散發性AD發病重要蛋白功能

對泛素－蛋白酶體通路在AD致病機制中的作用進行了長期、系統的研究。發現多個蛋白酶體抑制劑可以調節β和γ分泌酶的活性從而影響Aβ的產生［8］。同時，本項目發現了一個新的BACE1相互作用蛋白-泛素特異性蛋白酶25(USP25)，已建立轉基因小鼠模型以進一步檢測其在AD發病機制中的作用。

利用時移實時成像分析技術闡明了蛋白裂解酶BACE1導致腦內特征性AD病理改變的過程［9］。首次證實BACE2在θ位點分解Aβ，其基因表達可以明顯降低AD患者腦內Aβ的生成，提供了一個新的AD潛在治療靶點［10］。

對AD患者腦內神經元的死亡機制進行了重點研究，首次發現了DSCR1蛋白在AD患者腦內表達增高，其高表達可以直接導致神經元的凋亡，從而促進AD 發生［11］。

發現缺氧可以上調BACE1基因轉錄，升高P分泌酶活性從而導致AP生成增多，并在AD模型小鼠體內促進了老年斑的生成以及記憶障礙［12］。該研究首次提出BACE1表達上調是血管因素促發AD的分子聯系機制，對進一步理解散發性AD的發生機制和研發新的治療方法提供了理論依據。

1.3 發現了有助于AD早期診斷的新的生物和影像標志物

1.3.1 發現了血液、腦脊液和尿液中新的AD早期診斷生物標志物

對AD患者血液和腦脊液中的多種潛在生物標志物開展了系統研究，發現了多種新的AD早期生物標志物，并在國際上首次報道了性激素與AD患者精神癥狀的相關性［13］。上述血液、腦脊液和尿液中的特異性蛋白均可用于AD的早期診斷和鑒別診斷，其中尿神經絲蛋白(AD7C-NTP)檢測試劑盒已獲國家發明專利授權、國家醫療器械注冊證和臨床應用批件，并已投入臨床使用。

1.3.2 建立了基于功能神經影像的AD早期診斷腦網絡影像標志物

采用功能磁共振技術建立了時間和空間尺度下的人腦自發活動全腦功能連接網絡模型，采用彌散磁共振技術研究人腦白質結構連接網絡，發現了等級模塊化組織和網絡核心區域［14］。系統分析了若干關鍵因素對腦網絡拓撲屬性的影響［15］。在此基礎上首先構建了AD的全腦白質結構連接網絡，在國際上首次報道了AD患者全腦白質網絡拓撲效率的減弱，特別是與額葉相關的通路［16］。其次，采用多模態磁共振數據和模式判別技術，發展了基于腦結構和腦功能屬性的多指標計算方法，并將其用于早期AD患者的診斷分類。再次，采用腦網絡計算模型構建了國際上首個輕度認知障礙的全腦白質連接網絡，發現了與AD患者相似的異常連接模式［17］。最后，全面評價了輕度認知障礙患者的認知能力和神經心理量表［18］，考察了非血管性與血管性輕度認知障礙的異同，該量表能夠區分輕度認知障礙患者和正常對照，敏感性和特異性達到86.5%和85.1%［19］。這些研究為AD患者腦結構和功能環路異常提供了直接的實驗證據，研究結果已用于AD的早期診斷。

1.4 編制了適用于中國人群的認知篩查量表，制定了中國首個癡呆與認知障礙診治指南，推動了認知障礙學科的發展

1.4.1 編制了一套適用于中國人群的認知篩查量表，并在全國推廣應用

本項目在明確輕度血管性認知障礙及其亞型認知損害特征的基礎上，編制出一套適用于中國人群的輕度血管性認知障礙評估量表，其敏感度和特異度分別為92.5%和98.8%，能較好識別早期患者，已經在多個單位應用和推廣，對臨床有良好實用價值［20-21］。本項目還對國際通用的多個量表開展了針對中國人群的臨床應用研究。通過對8 411名老年人進行漢語版蒙特利爾認知測驗(MoCA)檢測，建立了中國老年人MoCA常模，對篩查輕度認知障礙和癡呆的敏感度分別為80.5%和96.9%［22］。研究還明確了老年認知功能減退知情者問卷(IQCODE)篩查輕度認知障礙患者伴有日常功能受損的最佳分界值［23］。上述量表為篩查和早期診斷癡呆及輕度認知障礙提供了有力工具。

1.4.2 主持制定了首個《中國癡呆與認知障礙診治指南》，規范了癡呆與認知障礙的診治

本項目完成人2006年牽頭成立了中華醫學會神經病學分會癡呆與認知障礙學組，在國內率先提出了重視輕度認知障礙的臨床研究［21］，組織全國20多位專家，結合國際、國內癡呆最新研究成果和我國癡呆臨床實踐，制定了首個《中國癡呆與認知障礙診治指南》，填補了我國在該領域的空白［24］。針對血管性認知障礙，會同國內本領域專家于2011年制定了《血管性認知障礙診治指南》，首次提出了分類和診斷標準，為血管性認知障礙臨床及科研工作提供了科學系統的規范［25］。積極倡導在全國三級甲等醫院建立癡呆專病門診，推動了我國認知障礙的臨床診療水平和學術發展。

1.5 研發了抗AD新藥和中藥有效成分，建立了AD藥物研發平臺

1.5.1 研制出治療輕、中度AD的新藥參烏膠囊和泰思膠囊

采取多靶點治療策略自行研制新藥復方參烏膠囊和泰思膠囊。這兩個新藥在AD復雜發病機制的多個重要環節上具有良好的神經保護和調節作用［26］，均具有自主知識產權，獲得國家發明專利授權4項，并成功申請國際發明專利。參烏膠囊于2001年獲得國家藥監局新藥臨床研究批件，2009年完成了Ⅲ期臨床試驗，結果證明參烏膠囊治療輕、中度AD和輕度認知障礙安全有效。泰思膠囊于2007年獲國家藥監局中藥5類新藥臨床研究批件，2010年完成Ⅰ期臨床研究，2012年完成Ⅱ期臨床研究。該項目2002年獲吳階平－楊森醫藥研究二等獎，2005年獲北京市科學技術一等獎。

1.5.2 篩選出具有抗AD作用的多種中藥有效成分

應用細胞模型和動物模型對多種單味中藥進行篩選，發現多種抗AD的中藥有效成分，包括:1)山茱萸環烯醚萜苷:能夠保護細胞骨架結構，阻止Tau蛋白過度磷酸化，具有潛在的治療前景［27］，獲得2項國家發明專利授權。目前已完成新藥的臨床前藥學研究、急性和長期毒理學研究，有望成為具有自主知識產權的抗AD創新藥物。2)淫羊藿苷:具有改善學習記憶的作用［28］，還能增加老年大鼠海馬區突觸的數量和突觸素的表達，促進突觸可塑性［29］，獲得1項國家發明專利授權。3)5－羥甲基糠醛:能夠拮抗PP2A抑制劑誘導的微管和微絲損傷，保護細胞骨架結構，獲得2項國家發明專利授權。4)人參皂苷:能阻止內外源性Aβ誘導的細胞凋亡，減輕Tau蛋白磷酸化，抑制Aβ生成。此外，遠志皂苷和天麻苷等也有不同程度的神經保護作用，可改善學習和記憶功能。

1.5.3 自主研制抗AD小分子神經營養肽并應用于治療研究

本項目研制的APP11肽能夠調節具有學習記憶功能障礙的糖尿病小鼠海馬神經元中PS1、神經生長因子、神經絲蛋白表達，還能減輕具有學習記憶功能障礙的去卵巢大鼠海馬神經元超微結構的損害。本項目研究發現APP17肽也能抑制海馬神經細胞的神經變性過程，改善其學習和記憶功能［30］。本項目研發的APP5肽類似物也具有明確的神經保護作用。圍繞AD發病機制，先后自主研制出60余種多肽抗體，現已推廣應用于全國20多個地區的實驗研究中心。該項目2003年獲北京市科學技術二等獎。

2 項目推廣

2.1 癡呆與認知障礙診治指南的推廣應用

在大量實踐的基礎上，組織20余位全國癡呆臨床專家編寫，完成了《中國癡呆與認知障礙診治指南》，填補了我國該領域的空白，成為我國診治癡呆與認知障礙的綱領性規范。由中國醫師協會神經內科醫師分會立項，在全國多個省市推廣，極大地推動了我國認知障礙與癡呆的診治水平。

2.2 輕度血管性認知障礙評估量表的推廣應用

早期有效識別和干預輕度血管性認知障礙是降低血管性癡呆發病的關鍵。本項目編制的“輕度血管性認知障礙評估量表”于2005年開始在全國多家醫院進行了推廣應用，證實該量表具有較高的敏感度和特異度，而且用時短、易操作，為輕度血管性認知障礙的診斷提供了客觀依據，提高了診斷水平和質量。

2.3 AD診斷試劑盒的推廣應用

早期診斷是治療AD的關鍵。本項目研制出可用于AD的早期篩查和診斷的神經絲蛋白(AD7CNTP)檢測試劑盒。該檢測技術已在上海、山東等地獲新技術準入許可，先后在20余家醫院進行推廣應用。該方法操作簡便，為AD的篩查和診斷提供了一種有效的實驗室手段。

2.4 抗癡呆藥物的推廣應用

本項目研制出具有自主知識產權的治療輕、中度AD的中藥復方制劑參烏膠囊和泰思膠囊。兩種新藥先后獲得國家藥監局新藥臨床研究批件，其中，參烏膠囊目前已完成治療輕、中度AD的Ⅲ期臨床研究;新藥泰思膠囊目前已完成治療輕、中度AD的Ⅱ期臨床研究。兩種新藥均已申請國際發明專利，有望推向國際市場。

3 項目意義和社會效益

本項目圍繞重大疾病—癡呆和輕度認知障礙的發病機制、臨床診斷和治療進行了系統深入的研究。這些研究成果規范了我國癡呆與輕度認知障礙的診斷，提高了抗癡呆新藥研發水平，為最終有效防治癡呆奠定了基礎。本項目獲得國家技術發明專利授權12項，省部級以上獎項7項，為全國培養了癡呆學科高級技術人才60余名，博士后、博士和碩士研究生100余名，進修醫師500余名，促進了癡呆與認知障礙學科發展，具有重要社會效益和間接經濟效益。

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