胰腺導管系統對內分泌的功能影響及其可能機制

呂曉紅 王 蕾 劉 暢 王瑩瑩 楊金奎*

(1.首都醫科大學附屬北京朝陽醫院西院內分泌科，北京100043;2.首都醫科大學附屬北京同仁醫院內分泌科，北京100730)

傳統觀念上，認為胰腺外分泌系統主要參與營養成分的消化和吸收，內分泌系統主要參與調節血糖的穩態，故胰腺內、外分泌腺在組織學和功能上各不相同、各自獨立。但實際上，這種觀念已經過時，胰腺是一個和諧的整體器官，內、外分泌系統之間存在著非常密切的聯系。目前，關于胰腺導管系統對內分泌胰腺組織學及功能的影響的相關研究較少，對其機制的研究更缺乏深入。本文就胰腺導管系統對內分泌胰腺的功能及其可能機制的相關研究做一綜述。

1 胰腺導管系統與內分泌胰腺在組織學上的密切聯系

早在1911年，就有學者［1］報道，在豚鼠的胰腺中，外分泌的導管上皮與散在的內分泌細胞之間存在連接。1992年Van Suylichem等［2］應用印度墨代替導管膠原酶灌輸大鼠、狗、豬、猴和人的離體胰島，證實了導管系統與胰島之間密切的連接。2001年，Bertelli等［3］在成年大鼠胰腺的研究中發現，93%的胰島與胰腺的導管系統存在多重連接，而且胰島主要與導管樹的最近端(泡心細胞或小導管)相連接，提示胰島與位于與它最近的腺泡組織排泌部分有關，很可能就是外分泌實質的一部分。而在人胰腺，CK－19陽性的導管細胞與胰島素陽性的β細胞緊密相連［4］，在非糖尿病的成人胰腺尸檢結果也支持導管細胞和胰島內分泌細胞的局部解剖學聯系非常緊密［5］。臨床上進行胰島移植，在分離人的胰島時，總是被不同比例的導管細胞沾染，沾染率大約是15% ～40%［6］。以上均說明在哺乳動物胰腺，導管系統和胰島之間的多重連接是常見的特點。

從組織發生學上，胰島發生于胚胎期胰腺導管的祖細胞［7］，胎兒期、新生兒期胰島的生長主要來源于位于導管的祖細胞的新分化細胞，而不是分化的胰島細胞的增生［8］。Inada等［9］應用碳酸酐酶Ⅱ啟動子選擇性標記導管細胞，發現在正常生長和損傷后，導管細胞能產生新的胰島和腺泡。將成年大鼠胰腺導管結扎，或切除胰腺導管90%后，成年胰腺顯示出強大的再生能力，胰島細胞新生可被胰腺導管細胞的刺激重新激活［10］，有大量新腺泡和從導管來的胰島細胞形成，以至于形成胰腺的整個新的小葉。這些研究均提示胰腺導管上皮本身是作為出生后和進入成年后胰島和腺泡組織的祖細胞池，導管上皮被認為是“兼性或臨時性干細胞”［11］。但目前還沒能確認真正的胰腺干細胞。

2 胰腺導管上皮細胞對胰島功能的影響

臨床上，原發性糖尿病患者常伴胰腺外分泌功能不全，甚至在疾病的早期就出現，表明胰腺內存在內－外分泌(包括胰腺導管系統)通路。大多數成熟的胰島細胞保持與導管系統的多重連接，也提供了胰腺導管上皮細胞對內分泌胰島施加功能影響的解剖學基礎。胰腺導管上皮細胞非常活躍，可產生許多因子如生長因子、細胞因子、類花生酸類等，能對鄰近的胰島細胞施加旁分泌的影響，可能對胰島細胞的功能進行精細的調節，并參與胰島分化和再生［12－13］。體外研究中，將大鼠、人的胰腺導管上皮和胰島細胞共培養，可使胰島細胞的生存和活性均得到改善［14－15］;導管上皮細胞的存在會更持久地保持胰島形態和β細胞功能，提示了長期改善β細胞功能的新策略［16］。動物實驗中，出現高血糖的Cohen大鼠，其胰腺外分泌腺的破壞可能導致體內胰島素分泌障礙［17］。臨床上胰島移植的成功，使人們看到了治療1型糖尿病的新希望。Street等［18］的研究數據顯示，臨床胰島移植2年后，與胰島細胞同時植入的胰腺導管上皮細胞的數量與長期的代謝改善之間存在明顯的正相關。

但是，這些關于胰腺導管對內分泌胰島功能影響的研究多數是從胰腺導管上皮細胞對內分泌胰島的營養、支持作用或者胰腺導管上皮細胞可能是胰島干細胞的角度進行的。有文獻［19］顯示內分泌細胞可分為“開放型”和“關閉型”兩大類，其中α細胞和PP細胞屬于“關閉型”細胞;而β細胞和δ細胞被分類為“開放型”細胞，因為它們有部分細胞表面直接面對導管腔，其開放于導管腔的大小不等的細胞膜表面處，有微絨毛和衣被凹陷、大量光滑的和衣被的囊泡，以及部分細胞頂端有大量的分泌顆粒，提示此處細胞膜與胰液有積極的交換。面對導管腔的開放型內分泌細胞主要是β細胞，其強大的內吞作用提示對胰液成分有明顯的攝取，而胰島細胞間有縫隙連接，最終的來自導管腔的轉導信號能傳播到更多的胰島細胞，從而給內分泌細胞帶來特殊的刺激［3］。

囊性纖維化(cystic fibrosis，CF)是先天性胰腺疾病中較為常見的一種，也是白種人中最常見的致命的遺傳性疾病之一，屬于常染色體隱性遺傳，由囊性纖維化跨膜轉導因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR)基因突變造成［20］。大多數CF患者在胰腺的表現主要是胰腺嚴重纖維化，進行性胰腺外分泌功能不全。近30年來，囊性纖維化相關糖尿病(cystic fibrosis related diabetes，CFRD)隨年齡增加而增加，綜合臨床數據庫的資料顯示，CFRD的發病率在兒童是2%，青少年是19%，成人是40% ～50%，其發病率增加的原因除了對CF患者肺疾病的治療進展和營養改善使得其壽命延長外，還包括對CF患者血糖的早期篩查和積極控制［21］。CFRD患者比CF不伴有糖尿病患者的肺功能、營養狀態更差，住院治療更頻繁，病死率更高［22］。CFRD已經成為CF最主要的合并癥。

因此，不管體外研究還是臨床現象，均提示胰腺導管系統對胰島功能的維持具有有益的影響，外分泌功能不全可能影響內分泌功能，為制定長期改善β細胞功能的策略提供了新思路。

3 胰腺導管上皮細胞對胰島功能影響的可能機制

胰腺導管系統對內分泌胰島功能的影響越來越受到學者的關注。胰腺導管上皮細胞分泌到胰液中的高濃度的，可能通過某種現在仍未知的途徑對β細胞施加功能影響。CFTR是一種cAMP激活的氯離子通道，含有1 480個氨基酸殘基，CFTR分布廣泛，存在于胰管、膽管、唾液腺、汗腺、肺、生殖腺、腸道等多個器官，胞內定位于細胞的頂膜，在細胞的電解質和液體運輸中具有重要作用［23］，研究［24－25］顯示CFTR并不是一個單純的 Cl－通道，CFTR能調控的分泌和轉運，可能它本身就是通道。在各種分泌性上皮包括胰腺導管上皮細胞，CFTR對分泌H至關重要。CFTR基因表達正常時，胰腺分泌堿性胰液，當CFTR基因突變時，由于CFTR功能不全的分泌障礙，導致分泌液pH值下降。酸性環境在引起組織炎性反應損害的同時，還會導致胰酶分泌及激活的異常，最終導致胰腺的纖維化及功能不全。在CF患者，胰腺功能狀態可能更直接與CFTR基因突變相關，CFRD是CF的最常見的合并癥，然而，CFTR是否參與對β細胞釋放胰島素的過程，尚未見文獻報道。

CFRD的病理機制非常復雜，確切的機制尚未完全闡明。Stalvey等［26］學者進行相關研究發現，小鼠CFTR缺陷使得鏈脲菌素導致的β細胞損傷加重，提示CF胰島功能不全的易感性是由于CFTR功能缺陷決定。這個研究從側面反映了CFTR對胰島功能的影響，但從機制上分析，胰腺外分泌的異常是否有可能對胰島素分泌起一定的調節作用、是否直接參與糖尿病的發病，還是β細胞本身CFTR缺陷導致了其功能的受損，目前尚無相關研究。Boom等［27］第1次明確證實，至少在大鼠，CFTR在胰島β細胞上有表達，而在胰島α細胞強烈表達;據此，他們提出了CFRD發病機制的新假說，即CFRD不只是單純由于嚴重的胰腺纖維化誘導胰島損傷引起，CFTR開放會導致去極化或超級化，在α細胞，CFTR開放會誘導Cl－進入，細胞膜超級化，導致胰升血糖素分泌減少;CFTR突變，胰升血糖素分泌增加，從而導致了胰島素分泌相對減少;同時，也可解釋為什么CFRD患者尸檢沒發現胰島更多的改變。有學者［28］提出了CFRD的病因學新假說，即可能是由于在胰島細胞內CFTR錯誤折疊引起慢性內質網應激而導致胰腺β細胞凋亡終至死亡，β細胞團喪失繼而導致糖尿病的發生，而其假說的前提之一，就是CFTR在胰腺胰島細胞高度表達。

那么，在人類內分泌胰島上是否確實存在CFTR通道?CFTR在胰腺導管上皮細胞對內分泌胰島細胞的功能影響中是否扮演了重要的生理及病理角色呢?可能的機制是什么?CFTR在導管－胰島軸中的存在和重要性需要進一步的研究。而對于Boom等［27］認為CFTR主要表達在α細胞，其意義以及α細胞和β細胞之間又如何相互影響而導致CFRD的發生，其機制也值得繼續探索。

4 意義和展望

綜上所述，進行胰腺導管系統與內分泌胰腺之間組織學與功能上的相互作用及其可能機制方面的深入研究，能夠加深對于胰腺內、外分泌系統功能相關性的了解，有助于從整體的角度認識胰島功能乃至對2型糖尿病發病機制的認識。另外，如果證明胰腺導管上皮細胞能夠影響胰島素的分泌，那么，調節胰腺導管上皮細胞功能將可能對糖尿病的預防、治療以及新藥的開發產生新的啟迪和深遠的影響。

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