美羅培南致癲1例

金桂榮，王戰營

患者，女，22歲?；颊呔売?005年04月出現倦怠、乏力，隨到當地醫院查血常規：WBC 1．3×109／L，HB 30 g／L，PLT 5×109／L，L 0．86，N 0．14；淋巴細胞亞群：CD4＋／CD8＋：0．7，貧血三項： 鐵蛋白 238．03 ng／ml， 葉酸 11．54 ng／ml， 維生素 B12286．31 Pg／ml；紅細胞 CD59 陰性表達率 14．7%，白細胞 CD59陰性表達率 0．7%；抗核抗體、抗 ds－DNA、抗 UIRNP、抗 Sm、抗 SSA、抗 SSB、抗 scl－70、抗 Jo－I、抗 Ro－52、核小體及核糖體P蛋白、組蛋白、CENP－B均陰性。Ret0．8%。骨髓形態學分析示：骨髓增生重度減低，粒系12．5%，紅系16．5%，早期細胞缺如，全片未見巨核細胞，血小板罕見，無骨髓小粒。骨髓活檢：骨髓小梁間區以脂肪組織增生為主，造血成分不足5%，僅見少量中、晚幼及以下階段粒系、紅系細胞散在分部，未見巨核細胞，少量淋巴細胞、漿細胞散在分部，未見骨髓纖維組織增生。網染（－），鐵染色（＋）。診斷：再生障礙性貧血。給予環孢霉素膠囊、司坦唑醇等藥物治療3月后病情好轉。2012－05－03出現發熱，伴咳嗽、胸悶、心慌、乏力，入筆者所在醫院。查體：體重 45 kg，體溫 38．5 ℃，脈搏 104 次／min，呼吸 20次／min，血壓 110／65 mmHg（1 mmHg＝0．133 kPa）。意識清，精神差，攙扶入科，重度貧血貌，全身皮膚黏膜散在出血點，頰黏膜有散在出血點，頸軟，雙肺呼吸音粗糙，左肺可聞及少量濕性啰音，心臟聽診無明顯異常，腹軟，肝脾肋下未觸及，雙下肢無水腫。查血常規：WBC 2．5×109／L，RBC 0．52×1012／L，HB 17 g／L，PLT 18×109／L，N 0．35，L 0．58，M 0．05，E 0．01；CRP 80．5 mg／L，肝腎功能及電解質正常。降鈣素原 0．25～0．5，提示局部細菌感染；G 試驗提示：19．6 Pg／ml，GM 試驗：0．861（＞0．8為陽性）。查胸部64排CT示：兩肺密度增高，可見彌漫性不均勻磨玻璃樣密度增高影，其內可見通氣支氣管影，伴散在小片實變樣病灶，雙側胸腔可見少量胸腔積液，心臟擴大，心包增厚及邊界毛糙，氣管居中無變形，雙側主支氣管尚通暢，縱隔間隙內無明顯腫大淋巴結。提示：①兩肺彌漫性間質性炎性病變；伴小片實變病灶；②雙側少量胸腔積液；③心臟擴大，心包增厚及邊界毛糙。腹部彩超提示：肝膽脾胰雙腎未見異常。診斷：①再生障礙性貧血；②肺部感染。治療上予以刺激骨髓造血、輸血、經驗性抗真菌藥物治療（伊曲康唑口服液 200 mg，2 次 ／d），哌拉西林 ／舒巴坦鈉 3．0，1 次 ／8 h ＋丁胺卡那霉素0．4 g，1次／d。經治療后1周復查胸部 CT提示：肺部感染較前明顯加重。治療上抗生素更換為美羅培南注射液1．0，1次／8 h，伊曲康唑口服液更換為伏立康唑膠囊200 mg，1次／12 h。患者應用美洛培南第8次時突然出現雙上肢抽搐、口吐白沫，意識不清。血壓100／55 mmHg，指脈氧85%，巴氏征引不出，心率123次／min左右；急查血常規：WBC 1．10×109／L，HB 67 g／L，PLT 14×109／L，電解質正常。考慮為美羅培南劑量過大導致的癲發作，及時停用美羅培南，予以持續吸氧、地西泮10 mg靜脈注射后癥狀緩解。序貫丙戊酸鈉 0．2，3 次 ／d 繼續治療 3 d。2013－05－21 查頭顱 CT提示：兩側額顳頂部可見多處片狀低密度區腦軟化灶，兩肺多發彌漫性片狀高密度影，CT 值 12．83～21．67 Hu，左側胸腔少量積液，心臟略大，余無異常。提示缺血缺氧性腦病，回顧分析可能由于在貧血的基礎上，加之癲發作加重了腦缺血缺氧性腦病的發生發展。

美羅培南屬于碳氫霉烯類廣譜抗生素，對需氧和厭氧的革蘭陰性菌、厭氧菌的多數菌株具有良好的抗菌作用，尤其對多重耐藥的需氧革蘭陰性桿菌有較強的抗菌活性，屬于血液科、ICU常用抗生素。與亞胺培南、帕尼培南不同的是，美羅培南在碳青霉烯環的l位上引入甲基，對β內酰胺酶和腎脫氫肽酶－I（DHP－1）穩定，無需與脫氫肽酶抑制劑聯用，單獨使用減少了腎毒性和中樞神經系統反應，其C－2位上的二甲基氨甲酰基吡咯烷硫鍵增強了抗革蘭陰性菌的活性，美羅培南安全性高，不良反應發生率低。近年來由于廣譜抗生素的廣泛使用，各種耐藥菌所致的LRI逐年上升，造成臨床治療上的困難，病死率增高。國產美羅培南為新的碳青霉烯類抗生素，具有抗菌譜廣、抗菌作用強的特點，除金屬酶外，對各種β－內酰胺酶，包括超廣譜β－內酰胺酶、Ampc酶及碳青霉烯酶具有高度的穩定性。美羅培南臨床與細菌學療效與進口亞胺培南／西司他丁相似。不良反應主要以腹瀉，皮疹，惡心嘔吐、注射部位炎癥反應血小板減少，肝酶升高，引起過敏性休克少見，導致癲鮮見報道，而亞胺培南西司他丁相對多見，引起癲的發生率為1．5%～2．0%；而美羅培南引起癲疒間的發生率0．08%。有報道丙戊酸鈉與美羅培南聯合使用可使丙戊酸鈉在肝臟的水解增加，從而丙戊酸鈉血藥濃度降低，可能會使原發癲合并嚴重感染的患者應用美洛培南后易發生癲。本文患者既往無癲病史及藥物過敏史，曾使用多種抗生素，均未激發癲癥狀。 此次使用美羅培南1．0，3次／d，第3天突然出現四肢抽搐、口吐白沫，意識障礙，考慮藥物引起的癲發作，經及時停用美羅培南，予以地西泮10 mg靜脈注射后癥狀逐漸緩解，隨后繼續口服丙戊酸鈉鞏固治療3 d，未再出現癲癥狀。提示臨床應加強藥物使用期間的監護，一旦發現不良反應，及時停藥，積極搶救，避免貽誤病情，造成嚴重后果。